Właściwości farmakodynamiczne etorykoksybu

Etorykoksyb, substancja czynna leku Coxydyna, należy do grupy farmakoterapeutycznej: Leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, niesteroidowe, koksyby, kod ATC: M01AH05. Jego działanie farmakodynamiczne obejmuje szereg mechanizmów o kluczowym znaczeniu dla efektu terapeutycznego w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania etorykoksybu

Etorykoksyb jest doustnym, wybiórczym w zakresie dawek klinicznych, inhibitorem cyklooksygenazy-2 (COX-2). W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że etorykoksyb w dawkach do 150 mg na dobę powoduje zależne od dawki hamowanie COX-2 bez jednoczesnego hamowania COX-1. Ta selektywność ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ nie wpływa na syntezę prostaglandyn w żołądku ani na czynność płytek krwi.²

Cyklooksygenaza jest enzymem odpowiedzialnym za powstawanie prostaglandyn, a jej dwa główne izoenzymy to COX-1 i COX-2. COX-2 to izoenzym indukowany przez czynniki powodujące stan zapalny i odpowiada za syntezę prostanoidowych mediatorów bólu, stanu zapalnego i gorączki. Dodatkowo, COX-2 uczestniczy w wielu procesach fizjologicznych, takich jak:³

• Owulacja
• Zagnieżdżanie się komórki jajowej
• Zamknięcie przewodu tętniczego u płodu
• Regulacja czynności nerek
• Funkcje ośrodkowego układu nerwowego (indukowanie gorączki, odczuwanie bólu, funkcje poznawcze)

Warto odnotować, że COX-2 może także brać udział w gojeniu się wrzodów. Wykryto jego obecność w tkankach otaczających wrzody żołądka, jednak nie ustalono dotychczas jednoznacznego związku z procesem gojenia się wrzodów u ludzi.⁴

Skuteczność kliniczna w różnych wskazaniach

Choroba zwyrodnieniowa stawów

W leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów (ChZS) etorykoksyb wykazuje znaczącą skuteczność kliniczną. W dawce 60 mg podawanej jeden raz na dobę powoduje znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu oraz oceny przebiegu choroby dokonywanej przez pacjenta. Efekty terapeutyczne pojawiają się szybko – już w drugiej dobie leczenia i utrzymują się długotrwale, nawet do 52 tygodni.⁵

Badania kliniczne potwierdziły również skuteczność etorykoksybu w dawce 30 mg, który wykazał większą skuteczność w porównaniu do placebo w 12-tygodniowym okresie leczenia. Porównując różne dawki, etorykoksyb w dawce 60 mg wykazał znacznie większą poprawę niż w dawce 30 mg dla wszystkich trzech pierwszorzędowych punktów końcowych w 6-tygodniowym okresie leczenia. Warto podkreślić, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem etorykoksybu w dawce 30 mg w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów rąk.⁶

Reumatoidalne zapalenie stawów

W leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) etorykoksyb stosowany w dawkach 60 mg i 90 mg jeden raz na dobę powoduje znamienną poprawę w zakresie zmniejszania bólu, redukcji stanu zapalnego oraz poprawy zdolności do poruszania się. Korzystne działanie utrzymywało się przez cały 12-tygodniowy okres leczenia.⁷

Porównując skuteczność różnych dawek, zarówno etorykoksyb w dawce 60 mg, jak i 90 mg (podawane jeden raz na dobę) były bardziej skuteczne niż placebo. Warto podkreślić, że dawka 90 mg okazała się skuteczniejsza od dawki 60 mg w ogólnej ocenie pacjentów dotyczącej bólu (Patient Global Assessment of Pain, skala 0-100 mm w wizualnej skali analogowej), ze średnią poprawą -2,71 mm (95% CI: -4,98 mm, -0,45 mm).⁸

Ostre napady dny moczanowej

W leczeniu ostrych napadów dny moczanowej etorykoksyb w dawce 120 mg, stosowany jeden raz na dobę przez 8 dni, wykazał skuteczność porównywalną do indometacyny stosowanej w dawce 50 mg trzy razy na dobę. Etorykoksyb skutecznie łagodził umiarkowany i ciężki ból stawów oraz stan zapalny, a zmniejszenie nasilenia bólu obserwowano już po czterech godzinach od rozpoczęcia leczenia.⁹

Zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa

Etorykoksyb jest skuteczny w leczeniu zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa. W dawce 90 mg stosowanej jeden raz na dobę powoduje znamienną poprawę w czterech kluczowych obszarach:¹⁰

• Zmniejszenie bólu kręgosłupa
• Redukcja stanu zapalnego
• Zmniejszenie zesztywnienia
• Poprawa funkcjonalna

Kliniczną korzyść ze stosowania etorykoksybu obserwowano bardzo szybko – już w drugim dniu po rozpoczęciu leczenia, a efekt terapeutyczny utrzymywał się przez cały 52-tygodniowy okres leczenia.¹¹

W drugim badaniu oceniającym skuteczność różnych dawek, etorykoksyb zarówno w dawce 60 mg, jak i 90 mg na dobę wykazał podobną skuteczność w porównaniu do naproksenu w dawce 1000 mg na dobę. Wśród pacjentów, którzy nie uzyskali zadowalającej kontroli bólu przy dawce 60 mg na dobę przez 6 tygodni, zwiększenie dawki do 90 mg na dobę przyniosło lepszą kontrolę bólu kręgosłupa (ocenianą w skali 0-100 mm w wizualnej skali analogowej) w porównaniu z kontynuowaniem dawki 60 mg na dobę, przy średniej poprawie -2,70 mm (95% CI -4,88 mm, -0,52 mm).¹²

Ból pooperacyjny po zabiegach stomatologicznych

Etorykoksyb wykazuje również skuteczność w leczeniu bólu pooperacyjnego związanego ze stomatologicznym zabiegiem chirurgicznym. W badaniu klinicznym etorykoksyb w dawce 90 mg podawany raz na dobę przez maksymalnie 3 dni wykazał silne działanie przeciwbólowe.¹³

W podgrupie pacjentów z umiarkowanym nasileniem bólu w chwili rozpoczęcia badania, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było:

• zbliżone do działania ibuprofenu w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722)
• silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001)
• silniejsze od placebo (6,84; P < 0,001)

Powyższe wartości zostały określone poprzez pomiar zmniejszenia bólu w okresie pierwszych 6 godzin (TOPAR6).<sup data-drug="Coxydyna" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów, u których w chwili rozpoczęcia badania ból miał nasilenie umiarkowane, działanie przeciwbólowe etorykoksybu w dawce 90 mg było zbliżone do działania wywieranego przez ibuprofen w dawce 600 mg (16,11 względem 16,39; P = 0,722) oraz silniejsze od działania paracetamolu/kodeiny w dawce 600 mg/60 mg (11,00; P < 0,001) i placebo (6,84; P 14

Skuteczność etorykoksybu w porównaniu z innymi lekami przeciwbólowymi potwierdza również mniejszy odsetek pacjentów wymagających leku doraźnego w pierwszych 24 godzinach terapii:

Warto podkreślić szybki początek działania przeciwbólowego etorykoksybu – mediana czasu do wystąpienia zauważalnego złagodzenia bólu po podaniu dawki 90 mg wynosiła zaledwie 28 minut.¹⁵

Bezpieczeństwo stosowania etorykoksybu

Program MEDAL – ocena bezpieczeństwa

Wielonarodowościowy długotrwały program dotyczący zastosowania etorykoksybu i diklofenaku w zapaleniu stawów (ang. Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Longterm, MEDAL) stanowi kompleksową ocenę profilu bezpieczeństwa etorykoksybu, szczególnie w kontekście układu sercowo-naczyniowego.¹⁶

Program obejmował trzy randomizowane badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą i aktywnym komparatorem:

• Badanie MEDAL
• Badanie EDGE II
• Badanie EDGE

Badanie MEDAL było ukierunkowane na ocenę wyników sercowo-naczyniowych i przeprowadzono je z udziałem 17 804 pacjentów z ChZS oraz 5 700 pacjentów z RZS. Uczestnicy otrzymywali etorykoksyb w dawce 60 mg (pacjenci z ChZS) lub 90 mg (pacjenci z ChZS oraz RZS) albo diklofenak w dawce 150 mg na dobę. Średni okres obserwacji wynosił 20,3 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 21,3 miesiąca). W badaniu rejestrowano wyłącznie ciężkie działania niepożądane oraz przypadki przerwania leczenia z powodu wystąpienia jakichkolwiek działań niepożądanych.¹⁷

Badania EDGE i EDGE II koncentrowały się na porównaniu tolerancji przez układ żołądkowo-jelitowy etorykoksybu w zestawieniu z diklofenakiem:

• Badanie EDGE objęło 7 111 pacjentów z ChZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę (dawka przekraczająca 1,5 razy dawkę zalecaną do stosowania w ChZS) lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 9,1 miesiąca (maksymalnie 16,6 miesiąca, mediana 11,4 miesiąca).
• Badanie EDGE II objęło 4 086 pacjentów z RZS, którzy przyjmowali etorykoksyb w dawce 90 mg na dobę lub diklofenak w dawce 150 mg na dobę przez okres wynoszący średnio 19,2 miesiąca (maksymalnie 33,1 miesiąca, mediana 24 miesiące).

Łącznie w programie MEDAL uczestniczyło 34 701 pacjentów z ChZS lub RZS, a średni okres leczenia wynosił 17,9 miesiąca (maksymalnie 42,3 miesiąca, mediana 16,3 miesiąca). Około 12 800 pacjentów było leczonych dłużej niż 24 miesiące. Włączeni do programu pacjenci charakteryzowali się szerokim wachlarzem czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego i żołądkowo-jelitowego.¹⁸

Z programu wykluczono pacjentów po niedawno przebytym zawale mięśnia sercowego oraz tych, u których w okresie 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania wykonano operację pomostowania tętnicy wieńcowej bądź przezskórną interwencję wieńcową. Podczas badań dozwolone było stosowanie leków gastroprotekcyjnych oraz aspiryny w małej dawce.¹⁹

Globalne wyniki bezpieczeństwa

Najważniejsze wnioski z analizy bezpieczeństwa programu MEDAL:

1. Nie stwierdzono znaczącej różnicy w zakresie częstości występowania zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych dla etorykoksybu i diklofenaku.
2. Działania niepożądane związane z zaburzeniami czynności serca i nerek obserwowano częściej w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku, a działanie to było zależne od dawki.
3. Działania niepożądane w obrębie układu żołądkowo-jelitowego i wątroby obserwowano znacznie częściej w przypadku stosowania diklofenaku niż etorykoksybu.
4. W badaniach EDGE i EDGE II częstość występowania działań niepożądanych oraz działań niepożądanych uznanych za ciężkie lub skutkujących przerwaniem leczenia w badaniu MEDAL była większa w przypadku stosowania etorykoksybu niż diklofenaku.

Te istotne obserwacje podkreślają znaczenie indywidualnego doboru terapii przy uwzględnieniu specyficznego profilu ryzyka każdego pacjenta.²⁰

Bezpieczeństwo kardiologiczne

Częstość występowania potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych (obejmujących zdarzenia sercowe, naczyniowo-mózgowe i w obrębie naczyń obwodowych) okazała się porównywalna w grupie otrzymującej etorykoksyb i w grupie leczonej diklofenakiem.²¹

Nie zaobserwowano znaczących statystycznie różnic w zakresie częstości występowania zdarzeń zakrzepowych dla etorykoksybu i diklofenaku w żadnej z badanych podgrup, włączając kategorie pacjentów w całym zakresie wyjściowych czynników ryzyka dla układu sercowo-naczyniowego. Analizując oddzielnie ryzyko względne dla potwierdzonych ciężkich działań niepożądanych w postaci zakrzepowych zdarzeń sercowo-naczyniowych, wartości dla etorykoksybu w dawce 60 mg lub 90 mg w porównaniu z diklofenakiem w dawce 150 mg były podobne.²²