Właściwości farmakokinetyczne kolistymetatu sodowego

Kolistymetat sodowy, substancja czynna produktu leczniczego Colistin TZF (1 000 000 IU), wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które różnią się znacząco między pacjentami w stanie krytycznym a osobami z mniej nasilonymi zaburzeniami fizjologicznymi lub zdrowymi ochotnikami. Należy zaznaczyć, że dane farmakokinetyczne są ograniczone i opierają się głównie na badaniach z zastosowaniem chromatografii cieczowej wysokiej wydajności (HPLC) do określania stężenia kolistymetatu sodowego i kolistyny w osoczu. ¹

Aktywacja proleku

Kolistymetat sodowy jest podawany jako nieaktywny prolek, który wymaga przekształcenia do aktywnej postaci – kolistyny. Proces ten zachodzi po podaniu dożylnym, przy czym u pacjentów w stanie krytycznym zaobserwowano opóźnione osiąganie maksymalnego stężenia kolistyny w osoczu, które może wystąpić nawet do 7 godzin po podaniu kolistymetatu sodowego. ²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji kolistyny u osób zdrowych jest relatywnie mała, odpowiadając w przybliżeniu objętości płynu pozakomórkowego (ECF – extracellular fluid). U pacjentów w stanie krytycznym objętość dystrybucji jest istotnie zwiększona. Wiązanie kolistyny z białkami osocza jest umiarkowane i zmniejsza się przy wyższych stężeniach leku. ³

Penetracja leku do płynu mózgowo-rdzeniowego (PMR) jest zwykle minimalna, jednakże zwiększa się znacząco w przypadku występowania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych. ⁴

Zarówno kolistymetat sodowy, jak i kolistyna charakteryzują się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek istotnych klinicznie. ⁵

Kolistymetat sodowy dobrze przenika do różnych tkanek organizmu, w tym do wątroby, nerek, tkanki mózgowej, serca i mięśni. W jednym z badań u pacjentów z mukowiscydozą objętość dystrybucji określono na 0,09 L/kg. ⁶

Stężenia osoczowe w różnych grupach pacjentów

Pacjenci z mukowiscydozą

U pacjentów z mukowiscydozą, którym podawano kolistymetat sodowy w dawce 7,5 mg/kg masy ciała na dobę (w dawkach podzielonych, w 30-minutowych infuzjach), obserwowano następujące stężenia:

• Maksymalne stężenie: 23 ± 6 mg/L
• Stężenie minimalne po 8 godzinach od podania: 4,5 ± 4 mg/L

W innym badaniu u pacjentów z podobnymi schorzeniami, otrzymujących kolistymetat sodowy w dawce 2 mln IU co 8 godzin przez 12 dni, zaobserwowano:

• Maksymalne stężenie: 12,9 mg/L (zakres 5,7–29,6 mg/L)
• Stężenie minimalne: 2,76 mg/L (zakres 1,0–6,2 mg/L)

⁷

Zdrowi ochotnicy

U zdrowych ochotników, którym podano kolistymetat sodowy w jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym w dawce 150 mg (około 2 mln IU), obserwowano stężenie maksymalne wynoszące 18 mg/L po 10 minutach od podania. ⁸

Metabolizm

W warunkach in vivo kolistymetat sodowy ulega konwersji do aktywnej postaci – kolistyny (zasady). Procesy metaboliczne zachodzące w tkankach nie zostały w pełni wyjaśnione. Szacuje się, że około 30% podanego kolistymetatu sodowego przekształca się do kolistyny u osób zdrowych. Warto podkreślić, że metabolizm jest zależny od czynności nerek – przy obniżonym klirensie kreatyniny większa część kolistymetatu sodowego ulega przekształceniu do kolistyny. U pacjentów z bardzo słabą czynnością nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min) stopień przekształcania może wzrosnąć do 60-70%. ⁹

Eliminacja

Eliminacja kolistymetatu sodowego

Kolistymetat sodowy jest wydalany głównie przez nerki poprzez przesączanie kłębuszkowe. Metabolizm i wydalanie charakteryzują się następującymi parametrami:

• Około 40% podanej dawki jest wydalane w ciągu pierwszych 8 godzin
• Około 80% podanej dawki jest wydalane po 24 godzinach
• U zdrowych osób 60-70% kolistymetatu sodowego wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem w ciągu 24 godzin

¹⁰

Eliminacja kolistyny

Eliminacja aktywnej kolistyny nie została w pełni scharakteryzowana. Wiadomo, że kolistyna podlega rozległemu wchłanianiu zwrotnemu w kanalikach nerkowych. Może być również eliminowana drogami pozanerkowymi lub podlegać metabolizmowi nerkowemu z możliwą kumulacją w nerkach. Klirens kolistyny zmniejsza się w przypadku zaburzeń czynności nerek, prawdopodobnie z powodu zwiększonego przekształcania kolistymetatu sodowego do kolistyny. ¹¹

Parametry farmakokinetyczne eliminacji

Okres półtrwania kolistyny różni się w zależności od stanu klinicznego pacjenta:

• U osób zdrowych: około 3 godziny
• U pacjentów z mukowiscydozą: około 4 godziny
• U pacjentów w stanie krytycznym: wydłużony do około 9-18 godzin

Klirens całkowity kolistyny wynosi około 3 L/godzinę u osób zdrowych. ¹²

Wydalanie po podaniu inhalacyjnym

Wydalanie kolistymetatu sodowego po podaniu w inhalacji nie zostało dokładnie zbadane. Należy jednak zauważyć, że u pacjentów z mukowiscydozą, którym podawano dawkę 1 mln IU w postaci inhalacji dwa razy na dobę przez 3 miesiące, nie wykryto kolistymetatu sodowego w moczu. ¹³

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Dzieci i noworodki

Kinetyka kolistymetatu sodowego u dzieci i dorosłych (w tym u osób w podeszłym wieku) z prawidłową czynnością nerek jest podobna. Z ograniczonych badań prowadzonych u noworodków wynika, że kinetyka kolistymetatu sodowego jest zbliżona do obserwowanej u dzieci i dorosłych, jednakże w tej grupie wiekowej istnieje możliwość:

• Osiągania wyższych stężeń maksymalnych
• Wydłużonego okresu półtrwania

Z tego powodu u noworodków zaleca się regularne kontrolowanie stężenia antybiotyku w surowicy. ¹⁴