Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Co-Amlessa

Produkt leczniczy Co-Amlessa, zawierający trzy substancje czynne: peryndopryl z tert-butyloaminą, amlodypinę (w postaci bezylanu) oraz indapamid, został przebadany w zakresie bezpieczeństwa przedklinicznego zarówno dla poszczególnych składników, jak i ich połączenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych, mutagennych, rakotwórczych oraz wpływu na reprodukcję dla każdego składnika oraz ich skojarzenia.¹

Peryndopryl – dane z badań przedklinicznych

W badaniach przewlekłej toksyczności peryndoprylu podawanego doustnie (na szczurach i małpach) głównym organem docelowym była nerka, w której obserwowano cechy odwracalnego uszkodzenia. Jest to istotna informacja w kontekście klinicznego monitorowania funkcji nerek u pacjentów leczonych tym lekiem.²

Badania genotoksyczności peryndoprylu przeprowadzone zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazały potencjału mutagennego tej substancji, co wskazuje na bezpieczeństwo genetyczne związku.³

W zakresie toksycznego wpływu na reprodukcję, badania przeprowadzone na wielu gatunkach zwierząt (szczury, myszy, króliki i małpy) nie wykazały, aby peryndopryl charakteryzował się potencjałem embriotoksycznym lub teratogennym. Należy jednak podkreślić, że inhibitory konwertazy angiotensyny, jako klasa leków, mogą wywoływać działania niepożądane w późnym okresie rozwoju płodowego, prowadząc do zgonu płodu i wad wrodzonych u gryzoni i królików. W badaniach obserwowano zmiany w nerkach oraz wzrost umieralności około- i pourodzeniowej.⁴

Przeprowadzone badania długoterminowe nie wykazały potencjału rakotwórczego peryndoprylu u szczurów i myszy, co stanowi ważny aspekt bezpieczeństwa długotrwałego stosowania tej substancji.⁵

Indapamid – dane z badań przedklinicznych

W badaniach z zastosowaniem indapamidu podawanego różnym gatunkom zwierząt w dawkach wielokrotnie przewyższających dawki terapeutyczne (40 do 8000 razy wyższe) obserwowano nasilenie diuretycznych właściwości tej substancji. Świadczy to o silnym działaniu farmakologicznym indapamidu nawet przy znacznie wyższych dawkach niż stosowane klinicznie.⁶

Główne objawy zatrucia w badaniach dotyczących ostrej toksyczności indapamidu podawanego dożylnie lub dootrzewnowo były związane z jego działaniem farmakologicznym, manifestującym się jako spowolnienie oddechu i rozszerzenie naczyń obwodowych. Wskazuje to na mechanizm toksyczności zależny od działania farmakologicznego, a nie od efektów ubocznych niezwiązanych z głównym mechanizmem działania.⁷

Badania potencjału mutagennego i rakotwórczego indapamidu dały wyniki negatywne, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne i brak ryzyka kancerogenności związanego ze stosowaniem tej substancji.⁸

Skojarzenie peryndoprylu z indapamidem – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne wykazały, że skojarzenie peryndoprylu z indapamidem charakteryzuje się nieco większą toksycznością niż jego poszczególne składniki. Mimo to, nie zaobserwowano nasilenia objawów nerkowych u szczurów, co jest istotną informacją kliniczną, biorąc pod uwagę, że nerki są organem docelowym dla peryndoprylu.⁹

Skojarzenie tych dwóch substancji wykazało jednak toksyczność żołądkowo-jelitową u psów oraz toksyczność w stosunku do matki u szczurów (w porównaniu z peryndoprylem stosowanym w monoterapii). Należy podkreślić, że te działania niepożądane obserwowano przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne, co zapewnia szeroki margines bezpieczeństwa klinicznego.¹⁰

W zakresie toksyczności reprodukcyjnej, badania połączenia peryndoprylu z indapamidem nie wykazały potencjału embriotoksycznego ani teratogennego. Nie stwierdzono również zaburzeń płodności, co stanowi istotną informację dla bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku rozrodczym.¹¹

Amlodypina – dane z badań przedklinicznych

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały istotne działania niepożądane przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki zalecane dla ludzi. Obserwowano opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹²

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badania przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹³

W innym badaniu na szczurach, samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni. W wyniku tego stwierdzono zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego. Wskazuje to na potencjalny wpływ amlodypiny na męski układ rozrodczy przy dawkach terapeutycznych.¹⁴

Badania kancerogenne amlodypiny prowadzono u szczurów i myszy, którym podawano lek w karmie przez dwa lata w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę. Nie stwierdzono działania rakotwórczego nawet przy największej dawce, która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (10 mg), w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała. Warto zauważyć, że największa zastosowana dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹⁵

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań niepożądanych związanych z podawanym lekiem zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów, co potwierdza bezpieczeństwo genetyczne tej substancji.¹⁶

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa klinicznego

Dane przedkliniczne dla poszczególnych składników produktu Co-Amlessa oraz ich skojarzenia wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Szczególną uwagę należy zwrócić na potencjalne działania niepożądane związane z nerkami (dla peryndoprylu), układem rozrodczym (dla amlodypiny) oraz przewodem pokarmowym (dla skojarzenia peryndoprylu z indapamidem). Należy również pamiętać o typowym dla inhibitorów ACE ryzyku występowania działań niepożądanych w późnym okresie ciąży.¹⁷

Brak potencjału mutagennego i rakotwórczego składników leku Co-Amlessa stanowi istotną informację dla bezpieczeństwa długoterminowej terapii nadciśnienia tętniczego tym produktem leczniczym.¹⁸