Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania klotrymazolu

Szeroki zakres badań przedklinicznych dotyczących klotrymazolu, przeprowadzonych w różnych modelach zwierzęcych, wykazał dobry profil bezpieczeństwa substancji czynnej. Ocena obejmowała konwencjonalne badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, ocenę potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój płodu. Wyniki tych badań wskazują na brak szczególnego ryzyka dla ludzi przy stosowaniu klotrymazolu zgodnie z zaleceniami.¹

Tolerancja miejscowa i ogólnoustrojowa

W badaniach tolerancji miejscowej i ogólnoustrojowej przeprowadzonych na psach i małpach, którym klotrymazol podawano dopochwowo, oraz na królikach poddanych podostrym testom skórnym, nie zaobserwowano wyników wskazujących na miejscowe lub ogólnoustrojowe działania niepożądane. Te dane potwierdzają dobry profil bezpieczeństwa klotrymazolu przy stosowaniu miejscowym.²

Toksyczność ostra po podaniu doustnym

Toksyczność klotrymazolu po podaniu doustnym została dokładnie zbadana w różnych modelach zwierzęcych. Po jednokrotnym podaniu doustnym, substancja wykazywała nieznaczną lub umiarkowaną toksyczność u badanych zwierząt. Wartości LD50 (dawka śmiertelna dla 50% badanej populacji) wynosiły:³

• 761 do 923 mg/kg masy ciała dla myszy
• 95 do 114 mg/kg masy ciała dla nowonarodzonych szczurów
• 114 do 718 mg/kg masy ciała dla szczurów dorosłych
• > 1000 mg/kg masy ciała dla królików
• > 2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów

^{1000 mg/kg masy ciała dla królików, i > 2000 mg/kg masy ciała dla psów i kotów.”>4}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności doustnej po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach i psach, stwierdzono, że wątroba jest podstawowym narządem docelowym narażonym na toksyczne działanie klotrymazolu. Efekty toksyczne obejmowały zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych w surowicy, wakuolizację wątroby oraz odkładanie się tłuszczu, obserwowane od dawki 50 mg/kg w przewlekłym (78-tygodniowym) badaniu na szczurach i od dawki 100 mg/kg w podprzewlekłym (13-tygodniowym) badaniu na psach.⁵

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Klotrymazol został poddany wszechstronnym testom mutagenności zarówno in vitro, jak i in vivo, które nie wykazały żadnego potencjału mutagennego. Dodatkowo przeprowadzono długoterminowe, 78-tygodniowe badanie na szczurach, którym podawano klotrymazol doustnie, które nie wykazało działania rakotwórczego.⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój płodu

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach FB30, którym podawano klotrymazol w dawkach do 50 mg/kg masy ciała przez 10 tygodni przed parowaniem oraz w trakcie 3-tygodniowego okresu parowania (samcom) lub samicom przed 13 dniem ciąży albo przez 4 tygodnie po porodzie, zaobserwowano zmniejszoną przeżywalność potomstwa w grupie otrzymującej najwyższą dawkę (50 mg/kg masy ciała). Natomiast klotrymazol w dawkach do 25 mg/kg masy ciała nie zaburzał rozwoju potomstwa. Co istotne, żadna z zastosowanych dawek nie wpływała na płodność zwierząt.⁷

Dodatkowo przeprowadzono badania teratogenności na myszach, królikach i szczurach, którym podawano klotrymazol w dawkach odpowiednio do 200, 180 i 100 mg/kg. W żadnym z tych badań nie wykazano działania teratogennego klotrymazolu, co potwierdza bezpieczeństwo substancji w odniesieniu do rozwoju płodu.⁸

Przenikanie do mleka matki

W badaniach przeprowadzonych na 3 karmiących samicach szczurów, którym podawano klotrymazol dożylnie w dawce 30 mg/kg, wykazano, że substancja przenika do mleka. Po 4 godzinach od podania stężenie klotrymazolu w mleku osiągało poziom 10-20 razy wyższy niż w osoczu, natomiast po 24 godzinach spadało do wartości stanowiącej 0,4-krotność stężenia w osoczu.⁹

Ocena bezpieczeństwa stosowania miejscowego

Biorąc pod uwagę ograniczone wchłanianie klotrymazolu po podaniu dopochwowym (szacowane na 3-10%), nie przewiduje się żadnego istotnego zagrożenia związanego ze stosowaniem klotrymazolu tą drogą. Podobnie przy stosowaniu miejscowym na skórę, gdzie wchłanianie jest minimalne, ryzyko działań ogólnoustrojowych jest bardzo niskie.¹⁰