Właściwości farmakokinetyczne klofarabiny

Właściwości farmakokinetyczne klofarabiny zostały szczegółowo zbadane w populacji dzieci i młodzieży z nowotworami hematologicznymi. Dane te stanowią podstawę do zrozumienia procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji tego leku przeciwnowotworowego podawanego w postaci infuzji dożylnej.¹

Charakterystyka badań farmakokinetycznych

Badania farmakokinetyczne klofarabiny przeprowadzono u 40 pacjentów pediatrycznych (w wieku 2-19 lat) z oporną na leczenie lub nawrotową ostrą białaczką limfoblastyczną (ALL) lub ostrą białaczką szpikową (AML). Pacjenci uczestniczyli w badaniach klinicznych I fazy (n=12) oraz dwóch badaniach II fazy (n=14/n=14), w których otrzymywali wielokrotne dawki klofarabiny w infuzji dożylnej.²

Kluczowe parametry farmakokinetyczne

Podstawowe parametry farmakokinetyczne klofarabiny zostały określone przy użyciu analizy niekompartmentowej u 28 pacjentów pediatrycznych (n=14/n=14) z nawrotową lub oporną białaczką. Dzięki temu udało się ustalić najważniejsze właściwości farmakokinetyczne leku.³

Dystrybucja

Klofarabina charakteryzuje się znaczną objętością dystrybucji wynoszącą 172 l/m² powierzchni ciała w stanie stacjonarnym, co wskazuje na szerokie rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu. Wiązanie klofarabiny z białkami osocza wynosi 47,1%, przy czym wiązanie z albuminą surowicy stanowi 27,0% tej wartości.⁴

Eliminacja

Klofarabina charakteryzuje się okresem półtrwania w fazie β wynoszącym 5,2 godziny. Natomiast trifosforan klofarabiny, który jest aktywnym metabolitem leku odpowiedzialnym za działanie przeciwnowotworowe, ma znacznie dłuższy okres półtrwania przekraczający 24 godziny, co może tłumaczyć przedłużone działanie terapeutyczne. Klirens układowy klofarabiny wynosi 28,8 l/godz./m² pc., a klirens nerkowy 10,8 l/godz./m² pc. W moczu wydala się około 57% podanej dawki leku.⁵

Czynniki wpływające na farmakokinetykę

Przeprowadzona analiza wieloczynnikowa wykazała istotną zależność farmakokinetyki klofarabiny od masy ciała pacjenta. Zaobserwowano również wpływ liczby białych krwinek (WBC) na parametry farmakokinetyczne, jednakże nie był on na tyle znaczący, aby uzasadnić modyfikację schematu dawkowania w oparciu o WBC.⁶

Wpływ masy ciała na farmakokinetykę

Infuzja dożylna klofarabiny w standardowej dawce 52 mg/m² pc. zapewnia porównywalną ekspozycję ogólnoustrojową u pacjentów o różnej masie ciała. Zauważono jednak, że maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) jest odwrotnie proporcjonalne do masy ciała pacjenta. Oznacza to, że u dzieci o niskiej masie ciała wartość Cmax może być istotnie wyższa pod koniec infuzji w porównaniu z dziećmi o typowej masie ciała (około 40 kg) otrzymującymi tę samą dawkę przeliczoną na m² powierzchni ciała.⁷

W związku z tym, u pacjentów pediatrycznych o masie ciała poniżej 20 kg zaleca się wydłużenie czasu trwania infuzji, aby zminimalizować ryzyko związane z wysokim stężeniem maksymalnym leku.<sup data-drug="Clofarabine Norameda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zatem u dzieci o masie ciała 8

Metabolizm i drogi eliminacji

Klofarabina jest wydalana z organizmu zarówno drogą nerkową, jak i poza nerkową. W ciągu 24 godzin od podania około 60% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu. Klirens klofarabiny jest większy niż szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na udział zarówno filtracji, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego w procesie eliminacji leku przez nerki.⁹

Interesującym aspektem jest fakt, że klofarabina nie jest metabolizowana w wykrywalnym zakresie przez enzymy cytochromu P450 (CYP). Mechanizmy eliminacji pozanerkowej nie zostały jeszcze w pełni poznane.¹⁰

Różnice farmakokinetyczne w zależności od populacji

W analizowanych badaniach nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce klofarabiny pomiędzy pacjentami z ALL i AML, ani pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹¹

W badanej populacji pediatrycznej nie wykazano jednoznacznego związku między ekspozycją na klofarabinę lub trifosforan klofarabiny a skutecznością terapeutyczną lub występowaniem działań toksycznych.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci dorośli (>21 i <65 lat)

Obecnie dostępne dane dotyczące farmakokinetyki u dorosłych są niewystarczające do jednoznacznego określenia bezpieczeństwa i skuteczności klofarabiny w tej grupie wiekowej. Prowadzono jednak badania porównawcze farmakokinetyki klofarabiny u dorosłych pacjentów z nawrotową lub oporną AML, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 40 mg/m² pc. w 1-godzinnej infuzji dożylnej, z farmakokinetyką u dzieci i młodzieży (2-19 lat) z ALL lub AML otrzymujących dawkę 52 mg/m² pc. w 2-godzinnej infuzji przez 5 kolejnych dni.¹³

Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat)

Dostępne dane dotyczące farmakokinetyki klofarabiny u osób w wieku 65 lat i starszych są ograniczone i nie pozwalają na pełne określenie bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leku w tej grupie wiekowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dane dotyczące farmakokinetyki klofarabiny u dzieci i młodzieży z obniżonym klirensem kreatyniny są ograniczone. Dostępne informacje sugerują jednak, że u pacjentów z upośledzoną funkcją nerek może dochodzić do kumulacji leku.¹⁵

Analizy populacyjne obejmujące zarówno dorosłych, jak i dzieci wykazały, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30−<60 ml/min) otrzymujących dawkę zmniejszoną o połowę, ekspozycja na klofarabinę jest zbliżona do obserwowanej u pacjentów z prawidłową funkcją nerek otrzymujących standardową dawkę.<sup data-drug="Clofarabine Norameda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane farmakokinetyczne dotyczące populacji pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży wskazują, że u pacjentów ze stabilną umiarkowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 30 − 16

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania klofarabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >1,5 × GGN oraz aktywność AspAT i AlAT >5 × GGN). Należy podkreślić, że wątroba stanowi potencjalny narząd docelowy dla działań toksycznych klofarabiny, co jest istotnym aspektem bezpieczeństwa farmakoterapii. ^{1,5 x GGN plus AspAT i AlAT > 5 x GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych”>17}