Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania klofarabiny

Clofarabine Norameda jest silnym lekiem przeciwnowotworowym, który może powodować istotne hematologiczne i niehematologiczne reakcje niepożądane. Z tego powodu konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas jego stosowania oraz dokładne monitorowanie pacjentów otrzymujących terapię tym lekiem.¹

Monitorowanie parametrów podczas leczenia

U pacjentów leczonych klofarabiną należy prowadzić ścisłą obserwację następujących parametrów:²

• Morfologia krwi i liczba płytek – regularne badania, ze zwiększoną częstotliwością u pacjentów z cytopenią³
• Czynność nerek i wątroby – przed rozpoczęciem, w trakcie oraz po zakończeniu leczenia; konieczne jest natychmiastowe odstawienie leku przy znaczącym zwiększeniu stężenia kreatyniny, enzymów wątrobowych i/lub bilirubiny⁴
• Parametry układu oddechowego – kontrola podczas leczenia i bezpośrednio po 5-dniowym okresie podawania klofarabiny⁵
• Ciśnienie krwi – regularne pomiary w trakcie terapii⁶
• Równowaga płynów i masa ciała – ścisła obserwacja w trakcie i po zakończeniu 5-dniowego cyklu leczenia⁷

Supresja szpiku kostnego

Podczas terapii klofarabiną należy spodziewać się wystąpienia supresji szpiku kostnego, która zazwyczaj jest odwracalna i przebiega w sposób zależny od dawki. U pacjentów leczonych klofarabiną obserwowano przypadki ciężkiej supresji, w tym z neutropenią, niedokrwistością i małopłytkowością.⁸

Udokumentowano przypadki, w tym zakończone zgonem, krwotoku do mózgu, przewodu pokarmowego i płuc, których występowanie było związane z małopłytkowością. Na początku leczenia u większości pacjentów obserwuje się pogorszenie parametrów hematologicznych jako objaw podstawowej choroby – białaczki.⁹

Ryzyko zakażeń

Pacjenci otrzymujący klofarabinę są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich zakażeń oportunistycznych, w tym ciężkiej posocznicy, która może prowadzić do zgonu. Ryzyko to wynika z istniejących zaburzeń odporności związanych z chorobą podstawową oraz długotrwałej neutropenii będącej następstwem leczenia.¹⁰

Konieczne jest baczne obserwowanie pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażeń i w razie potrzeby niezwłoczne rozpoczęcie leczenia.¹¹

Zapalenie jelit

W trakcie terapii klofarabiną obserwowano przypadki zapalenia jelit, w tym zapalenie okrężnicy neutropeniczne, wywołane C. difficile oraz zapalenie kątnicy. Powikłanie to występuje częściej w pierwszych 30 dniach leczenia, zwłaszcza przy stosowaniu skojarzonej chemioterapii.¹²

Zapalenie jelit może prowadzić do poważnych powikłań, takich jak martwica, perforacja lub posocznica, które mogą być przyczyną zgonu. Należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów w celu wykrycia objawów zapalenia jelit.¹³

Ciężkie reakcje skórne

Podczas stosowania klofarabiny zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN), w tym przypadki zakończone zgonem. W razie wystąpienia złuszczającej się lub pęcherzykowej wysypki bądź podejrzenia SJS lub TEN, należy natychmiast przerwać podawanie klofarabiny.¹⁴

Zespół rozpadu guza i uwalnianie cytokin

Po podaniu klofarabiny następuje szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej. Należy prowadzić dokładną ocenę i obserwację pacjentów pod kątem objawów zespołu rozpadu guza i uwalniania cytokin (m.in. przyspieszony oddech, częstoskurcz, niedociśnienie, obrzęk płuc), które mogą prowadzić do uogólnionej odpowiedzi zapalnej (SIRS), zespołu przesiąkania włośniczek i/lub zaburzenia czynności narządów.¹⁵

W przypadku przewidywanej hiperurykemii związanej z rozpadem guza należy rozważyć profilaktyczne stosowanie allopurynolu. Przez cały 5-dniowy okres leczenia klofarabiną pacjenci powinni otrzymywać płyny dożylnie, aby zminimalizować skutki rozpadu guza i innych zdarzeń niepożądanych.¹⁶

Profilaktyczne podanie kortykosteroidów (np. hydrokortyzon w dawce 100 mg/m² od 1. do 3. dnia) może zapobiegać objawom SIRS lub zespołu przesiąkania włośniczek.¹⁷

Należy niezwłocznie przerwać podawanie klofarabiny w przypadku wystąpienia wczesnych objawów SIRS, zespołu przesiąkania włośniczek lub poważnego zaburzenia czynności narządów oraz zastosować odpowiednie leczenie wspomagające. Leczenie klofarabiną należy również przerwać, jeśli w ciągu 5 dni od podania wystąpi niedociśnienie tętnicze (niezależnie od przyczyny). Po ustabilizowaniu się stanu pacjenta i przywróceniu wyjściowych parametrów czynności narządów można rozważyć ponowne leczenie klofarabiną, generalnie w mniejszej dawce.¹⁸

Ocena skuteczności leczenia

U większości pacjentów, którzy reagują na leczenie klofarabiną, odpowiedź pojawia się po 1 lub 2 cyklach terapii. Lekarz prowadzący powinien dokonać oceny potencjalnych korzyści i ryzyka związanego z kontynuacją leczenia u pacjentów, którzy nie wykazują hematologicznej i/lub klinicznej poprawy po 2 cyklach.¹⁹

Pacjenci z chorobami układu krążenia

Pacjenci z chorobami serca oraz przyjmujący leki wpływające na ciśnienie krwi lub czynność serca powinni być pod ścisłą obserwacją podczas leczenia klofarabiną.²⁰

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (zdefiniowaną jako stężenie kreatyniny w surowicy ≥ 2 × GGN dla danego wieku). Klofarabina jest wydalana głównie przez nerki, a dane farmakokinetyczne wskazują, że lek może kumulować się u pacjentów ze zmniejszonym klirensem kreatyniny.²¹

Należy zachować ostrożność stosując klofarabinę u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością nerek. Profil bezpieczeństwa klofarabiny nie został ustalony u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ani u osób otrzymujących terapię nerkozastępczą.²²

Podczas 5-dniowego cyklu leczenia klofarabiną należy unikać stosowania leków mogących mieć działanie nefrotoksyczne i wydalanych drogą wydzielania kanalikowego, takich jak:²³

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne
• Amfoterycyna B
• Metotreksat
• Aminoglikozydy
• Pochodne platyny
• Foskarnet
• Pentamidyna
• Cyklosporyna
• Takrolimus
• Acyklowir
• Walgancyklowir

Zaleca się stosowanie leków pozbawionych działania nefrotoksycznego. Niewydolność nerek lub ostra niewydolność nerek były obserwowane w wyniku zakażenia, posocznicy i zespołu rozpadu guza. Pacjentów należy monitorować pod kątem nefrotoksyczności i w razie konieczności przerwać podawanie klofarabiny.²⁴

Stosowanie w leczeniu skojarzonym

Zaobserwowano, że częstość i nasilenie działań niepożądanych, szczególnie takich jak zakażenia, zahamowanie czynności szpiku (neutropenia) i hepatotoksyczność, zwiększa się podczas stosowania klofarabiny w leczeniu skojarzonym. W związku z tym należy uważnie monitorować pacjentów, u których klofarabina stosowana jest z innymi lekami przeciwnowotworowymi.²⁵

Zapobieganie odwodnieniu

U pacjentów leczonych klofarabiną mogą wystąpić wymioty i biegunka, dlatego należy dostarczyć pacjentom informacji o odpowiednim postępowaniu zapobiegającym odwodnieniu. Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia zawrotów głowy, omdleń lub zmniejszenia wydzielania moczu. Należy rozważyć profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych.²⁶

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Brak doświadczenia w leczeniu pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy > 1,5 × GGN plus AspAT i AlAT > 5 × GGN), a wątroba jest potencjalnym narządem docelowym dla działań toksycznych. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania klofarabiny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁸

Okoliczności wymagające przerwania leczenia

Klofarabinę należy odstawić, jeśli:²⁹

• Po raz trzeci wystąpią objawy ciężkiej toksyczności niehematologicznej (toksyczność 3. stopnia według NCI CTC)
• Objawy ciężkiej toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni (oprócz nudności/wymiotów)
• Wystąpią objawy toksyczności niehematologicznej i niezakaźnej zagrażające życiu lub powodujące niesprawność (toksyczność 4. stopnia według NCI CTC)

Ryzyko choroby żylno-okluzyjnej wątroby (VOD)

U pacjentów, którym wcześniej przeszczepiono macierzyste komórki krwiotwórcze (HSCT), po leczeniu klofarabiną (40 mg/m²) w skojarzeniu z etopozydem (100 mg/m²) i cyklofosfamidem (440 mg/m²) może wystąpić zwiększone ryzyko hepatotoksyczności wskazujące na chorobę żylno-okluzyjną wątroby (VOD).³⁰

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano u dzieci, młodzieży i dorosłych pacjentów ciężkie, szkodliwe dla wątroby działania niepożądane VOD, często zakończone zgonem. W związku ze stosowaniem klofarabiny zgłaszano przypadki zapalenia wątroby i niewydolności wątroby, w tym zakończone zgonem.³¹

Większość pacjentów, u których wystąpiła VOD, otrzymywała leczenie kondycjonujące obejmujące busulfan, melfalan i/lub połączenie cyklofosfamidu z napromienianiem całego ciała. W badaniu fazy 1/2 opisywano ciężkie zdarzenia hepatotoksyczne u dzieci z ostrą białaczką nawracającą lub oporną na leczenie.³²

Długość leczenia

Obecnie dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności klofarabiny podawanej dłużej niż przez 3 cykle leczenia.³³

Zawartość sodu

Produkt leczniczy zawiera 71 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4% maksymalnej zalecanej przez WHO dziennej dawki sodu wynoszącej 2 g dla osób dorosłych.³⁴