Mechanizm działania klofarabiny

Klofarabina jest antymetabolitem nukleozydu puryn, należącym do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych (kod ATC: L01BB06). Jej działanie przeciwnowotworowe wynika z trzech głównych mechanizmów:¹

• Hamowanie polimerazy DNA – prowadzi do zatrzymania wydłużania łańcucha DNA oraz hamowania syntezy i naprawy DNA²
• Hamowanie reduktazy rybonukleotydowej – skutkuje obniżeniem puli komórkowych trifosforanów deoksyrybonukleozydowych (dNTP)³
• Przerwanie integralności błony mitochondriów – prowadzi do uwolnienia cytochromu C i innych czynników proapoptotycznych, co indukuje zaprogramowaną śmierć komórek, nawet w przypadku limfocytów niedzielących się⁴

Wewnątrzkomórkowa aktywacja klofarabiny

Aby klofarabina mogła wykazywać działanie terapeutyczne, musi najpierw przeniknąć lub zostać przetransportowana do komórek docelowych. Wewnątrz komórki, za pośrednictwem kinaz wewnątrzkomórkowych, ulega sekwencyjnej fosforylacji do mono- i difosforanów, a finalnie do aktywnego koniugatu – klofarabina 5′-trifosforanu. Warto podkreślić, że klofarabina wykazuje szczególnie duże powinowactwo do jednego z aktywujących enzymów fosforylujących – kinazy deoksycytydynowej, przewyższające powinowactwo naturalnego substratu deoksycytydyny.⁵

Stabilność metaboliczna klofarabiny

Klofarabina charakteryzuje się zwiększoną stabilnością metaboliczną w porównaniu do innych substancji z tej samej klasy, co przejawia się w:⁶

• Większej oporności na rozkład w komórce przez deaminazę adenozynową
• Mniejszej podatności na rozpad fosforolityczny
• Podobnym lub większym powinowactwie trifosforanów klofarabiny do polimerazy DNA α i reduktazy rybonukleotydowej w porównaniu do trifosforanów deoksyadenozyny

Działanie farmakodynamiczne

Badania in vitro

Badania in vitro wykazały, że klofarabina hamuje wzrost komórek i wykazuje działanie cytotoksyczne wobec różnych szybko proliferujących linii komórek hematologicznych i litego guza. Co istotne, klofarabina wykazuje również działanie wobec nieaktywnych limfocytów i makrofagów, co rozszerza jej potencjał terapeutyczny.⁷

Badania in vivo

W badaniach na modelach zwierzęcych, z różnymi ludzkimi i mysimi nowotworami przeszczepionymi myszom, klofarabina wykazywała zdolność do opóźniania wzrostu nowotworu, a w niektórych przypadkach powodowała nawet regresję nowotworów.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kryteria oceny odpowiedzi na leczenie

Dla systematycznej oceny odpowiedzi u pacjentów, odtajniony Panel Niezależnego Przeglądu Odpowiedzi (ang. Independent Response Review Panel, IRRP) określił następujące kryteria odpowiedzi w oparciu o definicje przygotowane przez Grupę Onkologii Dziecięcej:⁹

• CR (Całkowita Remisja) – pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:
  • Brak blastów we krwi obwodowej lub dowodów choroby pozaszpikowej
  • Szpik kostny M1 (≤ 5% blastów)
  • Poprawa liczby płytek w krwi obwodowej (płytki ≥ 100 x 10⁹/l i ANC ≥ 1,0 x 10⁹/l)
• CRp (Całkowita remisja przy braku Całkowitej Poprawy Płytek) – pacjenci spełniający wszystkie kryteria CR z wyjątkiem poprawy liczby płytek do ˃100 x 10⁹/l
• PR (Częściowa Remisja) – pacjenci spełniający wszystkie poniższe kryteria:
  • Brak blastów we krwi obwodowej
  • Szpik kostny M2 (≥ 5% i ≤ 25% blastów) o pojawienie się komórek progenitorowych
  • Szpik M1, który nie kwalifikuje się do CR ani do CRp

Współczynnik Ogólnej Remisji (OR) obliczano według wzoru: (Liczba pacjentów z CR + Liczba pacjentów z CRp) ÷ Liczba pacjentów zakwalifikowanych, którzy otrzymali klofarabinę.¹⁰

Badania fazy I

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność klofarabiny oceniono w otwartym badaniu I fazy bez grupy kontrolnej, z eskalacją dawek, z udziałem 25 dzieci z nawrotem/oporną białaczką (17 ALL; 8 AML), u których standardowe leczenie nie przyniosło poprawy lub dla których nie istniała inna terapia. Protokół dawkowania rozpoczynał się od 11,25 mg/m² pc. na dobę, z następczym zwiększaniem do 15, 30, 40, 52 i 70 mg/m² pc. na dobę w infuzji dożylnej przez 5 dni, powtarzanej co 2 do 6 tygodni w zależności od toksyczności i odpowiedzi. Dziewięcioro z siedemnastu pacjentów z białaczką ALL otrzymywało leczenie klofarabiną w dawce 52 mg/m² pc. na dobę.¹¹

Wśród 17 pacjentów z ALL, całkowitą remisję (CR) uzyskano u 2 pacjentów (12%), a częściową remisję (PR) również u 2 pacjentów (12%) po podaniu różnych dawek klofarabiny. Toksyczność ograniczająca dawkę obejmowała hiperbilirubinemię, podwyższone aktywności aminotransferaz i wysypkę grudkowo-plamkową, które wystąpiły przy dawce 70 mg/m² pc. na dobę (u 2 pacjentów z ALL).¹²

Badania fazy II

W oparciu o wyniki badania fazy I, przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte badanie II fazy bez grupy kontrolnej. Głównym celem była ocena współczynnika ogólnej remisji (OR) u pacjentów w wieku ≤21 lat (podczas pierwszej diagnozy) z nawrotem lub oporną ALL, definiowaną według klasyfikacji francusko-amerykańsko-angielskiej. Stosowano maksymalną tolerowaną dawkę klofarabiny wynoszącą 52 mg/m² pc. na dobę, podawaną w infuzji dożylnej przez 5 kolejnych dni, co 2 do 6 tygodni.¹³

Do badania kwalifikowano pacjentów z ALL, którzy nie mogli być poddani bardziej intensywnemu leczeniu i u których wystąpiła druga lub kolejna wznowa i/lub stwierdzono oporność na leczenie (brak remisji po co najmniej dwóch poprzednio zastosowanych schematach leczenia). Przed włączeniem do badania, 58 z 61 pacjentów (95%) otrzymało od 2 do 4 różnych schematów leczenia indukującego, a 18 z 61 pacjentów (30%) przeszło przynajmniej jeden zabieg transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT). Mediana wieku leczonych pacjentów (37 płci męskiej, 24 płci żeńskiej) wynosiła 12 lat.¹⁴

Wyniki skuteczności klinicznej

Podanie klofarabiny spowodowało gwałtowne i szybkie zmniejszenie liczby komórek białaczkowych we krwi obwodowej u 31 z 33 pacjentów (94%), u których oznaczono bezwzględną liczbę blastów na początku badania. U 12 pacjentów, którzy uzyskali ogólną remisję (CR + CRp) mediana czasu przeżycia wynosiła 66,6 tygodnia w granicznym dniu zbierania danych.¹⁵

Warto podkreślić, że odpowiedź na leczenie odnotowano u pacjentów z różnymi immunofenotypami ALL, zarówno z komórkami pre-B, jak i komórkami T. Pomimo, że odsetek transplantacji nie stanowił pierwotnego punktu końcowego badania, 10 z 61 pacjentów (16%) otrzymało HSCT po leczeniu klofarabiną (3 po uzyskaniu CR, 2 po CRp, 3 po PR, 1 pacjent bez poprawy w związku z leczeniem według IRRP i 1 uznany za niekwalifikującego się do oceny według IRRP). Należy zauważyć, że okresy trwania odpowiedzi są trudne do interpretacji u pacjentów, którzy otrzymali HSCT.¹⁶

Szczegółowe wyniki skuteczności

Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki skuteczności z badania głównego u pacjentów (≤ 21 lat podczas pierwszej diagnozy) z nawrotami lub oporną na leczenie ALL po podaniu przynajmniej dwóch wcześniejszych cykli leczenia:¹⁷

*ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia.
** Dane od pacjentów żyjących z remisją podczas ostatniej obserwacji ocenianych w danym punkcie czasu analizy.

Indywidualne wyniki remisji i przeżywalności

Poniżej przedstawiono indywidualny okres remisji i dane dotyczące przeżywalności pacjentów, u których uzyskano całkowitą remisję (CR) lub całkowitą remisję bez pełnej normalizacji płytek (CRp):¹⁸

* Długość okresu remisji ustalana w chwili otrzymania przeszczepu.
** Pacjent otrzymał przeszczep po zakończeniu leczenia alternatywnego.
*** Pacjent otrzymał przeszczep po wznowie choroby.

Status rejestracyjny

Produkt leczniczy Clofarabine Norameda został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia w wyjątkowych okolicznościach. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania tego produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona każdego roku przeglądu nowych informacji o produkcie i, w razie konieczności, nastąpi aktualizacja Charakterystyki Produktu Leczniczego.¹⁹