Właściwości farmakodynamiczne

Cyprofloksacyna, substancja czynna leku Cipropol 500 mg, należy do grupy farmakoterapeutycznej fluorochinolonów, oznaczonej kodem ATC: J01MA02. Preparat wykazuje silne działanie bakteriobójcze, którego mechanizm opiera się na specyficznym hamowaniu enzymów bakteryjnych niezbędnych do prawidłowego funkcjonowania materiału genetycznego drobnoustrojów.¹

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze cyprofloksacyny wynika z jednoczesnego hamowania dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych: topoizomerazy typu II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te pełnią zasadniczą rolę w procesach replikacji, transkrypcji, naprawy oraz rekombinacji DNA bakterii. Blokowanie ich aktywności prowadzi do zaburzenia cyklu życiowego bakterii i w konsekwencji do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Skuteczność terapeutyczna cyprofloksacyny zależy przede wszystkim od dwóch kluczowych parametrów farmakokinetyczno-farmakodynamicznych:

• Stosunku między maksymalnym stężeniem leku w osoczu (Cmax) a minimalnym stężeniem hamującym wzrost danego drobnoustroju (MIC)
• Zależności między obszarem pod krzywą stężenia leku w czasie (AUC) a minimalnym stężeniem hamującym

Parametry te warunkują skuteczność kliniczną cyprofloksacyny, pozwalając na optymalizację schematów dawkowania.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na cyprofloksacynę może rozwijać się poprzez różne mechanizmy molekularne, przede wszystkim w wyniku stopniowych mutacji w genach kodujących miejsca docelowe dla leku. W warunkach laboratoryjnych (in vitro) obserwuje się wielostopniowe mutacje genów kodujących docelowe miejsca działania leku: gyrazę DNA i topoizomerazę IV.⁴

Istotną cechą oporności na fluorochinolony jest zróżnicowany stopień oporności krzyżowej między poszczególnymi preparatami z tej grupy. Pojedyncza mutacja genomowa może nie powodować klinicznie istotnej oporności, jednak akumulacja wielu mutacji zwykle skutkuje opornością kliniczną na wiele lub wszystkie leki z grupy fluorochinolonów.⁵

Dodatkowe mechanizmy oporności bakterii na cyprofloksacynę obejmują:

• Zaburzenia przepuszczalności ścian komórkowych bakterii, utrudniające penetrację leku do wnętrza komórki
• Aktywne usuwanie substancji czynnej z komórki bakteryjnej poprzez specjalne systemy transportujące (efflux)
• Oporność plazmidowa kodowana przez geny qnr

Wpływ tych mechanizmów na wrażliwość bakterii jest zróżnicowany i zależy od właściwości fizykochemicznych poszczególnych substancji z grupy fluorochinolonów oraz ich powinowactwa do systemów transportujących.⁶

Wszystkie wymienione mechanizmy oporności obserwowane in vitro występują powszechnie w izolatach klinicznych. Na wrażliwość bakterii na cyprofloksacynę mogą również wpływać mechanizmy odpowiedzialne za oporność na inne grupy antybiotyków. Szczególnie często obserwuje się to u Pseudomonas aeruginosa, gdzie zaburzenia przepuszczalności błony komórkowej są powszechnym zjawiskiem.⁷

Wartości graniczne wrażliwości

Klasyfikacja wrażliwości drobnoustrojów opiera się na wartościach granicznych ustalonych przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST), które pozwalają odróżnić szczepy wrażliwe od szczepów o średniej wrażliwości oraz szczepów opornych.⁸

Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne stężeń cyprofloksacyny (wyrażone w mg/L) dla różnych gatunków bakterii zgodnie z zaleceniami EUCAST:

¹ W przypadku Staphylococcus spp. wartości graniczne dla cyprofloksacyny odnoszą się do leczenia dużymi dawkami.
* Wartości graniczne niezwiązane z gatunkiem wyznaczono głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych; są one niezależne od rozkładu MIC dla poszczególnych gatunków. Mają one zastosowanie tylko dla gatunków, dla których nie podano wartości granicznych specyficznych dla danego gatunku, a nie dla tych gatunków, dla których nie zaleca się badania wrażliwości.⁹

Występowanie oporności nabytej

Należy podkreślić, że częstość występowania nabytej oporności poszczególnych gatunków drobnoustrojów może wykazywać znaczne zróżnicowanie geograficzne oraz zmienność w czasie. Z tego powodu, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, istotne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności bakterii. W sytuacjach, gdy lokalne wskaźniki oporności mogą podważać przydatność cyprofloksacyny w niektórych zakażeniach, wskazane jest skonsultowanie się ze specjalistą w zakresie chorób zakaźnych.¹⁰

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono klasyfikację różnych gatunków bakterii według ich wrażliwości na cyprofloksacynę, na podstawie danych klinicznych i mikrobiologicznych.¹¹

Gatunki zwykle wrażliwe

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Bacillus anthracis¹

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Aeromonas spp. – bakterie naturalnie występujące w środowisku wodnym
• Brucella spp. – patogeny wywołujące brucelozę
• Citrobacter koseri – enteropatogen z rodziny Enterobacteriaceae
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus ducreyi – patogen wywołujący wrzód miękki
• Haemophilius influenzae* – patogen układu oddechowego
• Legionella spp. – bakterie wywołujące legionelozę
• Moraxella catarrhalis* – patogen układu oddechowego
• Neisseria meningitidis – czynnik etiologiczny zakażeń inwazyjnych, w tym zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Pasteurella spp. – patogeny związane z zakażeniami po ugryzieniach zwierząt
• Salmonella spp.* – patogeny przewodu pokarmowego
• Shigella spp.* – bakterie wywołujące czerwonkę bakteryjną
• Vibrio spp. – patogeny przewodu pokarmowego związane ze środowiskiem wodnym
• Yersinia pestis – czynnik etiologiczny dżumy

Bakterie beztlenowe:

• Mobiluncus – patogeny związane z bakteryjną waginozą

Inne bakterie:

• Chlamydia trachomatis ($) – patogen układu moczowo-płciowego
• Chlamydia pneumoniae ($) – patogen układu oddechowego
• Mycoplasma hominis ($) – patogen układu moczowo-płciowego
• Mycoplasma pneumoniae ($) – patogen układu oddechowego

¹²

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis ($) – enterokoki o potencjalnej oporności
• Staphylococcus spp.* (2) – gronkowce, w tym gronkowiec złocisty

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumannii+ – patogen związany z zakażeniami szpitalnymi
• Burkholderia cepacia+ – patogen istotny w mukowiscydozie
• Campylobacter spp.+ – patogen przewodu pokarmowego
• Citrobacter freundii* – bakteria z rodziny Enterobacteriaceae
• Enterobacter aerogenes – patogen z rodziny Enterobacteriaceae
• Enterobacter cloacae* – patogen z rodziny Enterobacteriaceae
• Escherichia coli* – najczęstszy patogen układu moczowego
• Klebsiella oxytoca – patogen z rodziny Enterobacteriaceae
• Klebsiella pneumoniae* – patogen układu oddechowego
• Morganella morganii* – patogen układu moczowo-płciowego
• Neisseria gonorrhoeae* – patogen odpowiedzialny za rzeżączkę
• Proteus mirabilis* – patogen układu moczowego
• Proteus vulgaris* – patogen z rodziny Enterobacteriaceae
• Providencia spp. – bakterie związane z zakażeniami układu moczowego
• Pseudomonas aeruginosa* – patogen o istotnej roli w zakażeniach szpitalnych
• Pseudomonas fluorescens – bakteria środowiskowa
• Serratia marcescens* – patogen związany z zakażeniami szpitalnymi

Bakterie beztlenowe:

• Peptostreptococcus spp. – beztlenowe bakterie Gram-dodatnie
• Propionibacterium acnes – bakteria związana z trądzikiem

¹³

Gatunki oporne

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Actinomyces – bakterie występujące w jamie ustnej i przewodzie pokarmowym
• Enterococcus faecium – gatunek enterokoka o wysokiej oporności na większość antybiotyków
• Listeria monocytogenes – patogen wywołujący listeriozę

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – patogen o wielolekowej oporności

Bakterie beztlenowe:

• Wszystkie inne gatunki beztlenowców z wyjątkiem wymienionych wcześniej

Inne bakterie:

• Mycoplasma genitalium – patogen układu moczowo-płciowego
• Ureaplasma urealitycum – patogen układu moczowo-płciowego

¹⁴

* Wykazano skuteczność kliniczną dla wrażliwych szczepów w zatwierdzonych wskazaniach do stosowania.
+ Współczynnik oporności ≥50% w jednym lub więcej krajów UE.
($) Naturalna średnia wrażliwość bakterii bez nabytych mechanizmów oporności.¹⁵

Dodatkowe informacje

¹ W przypadku zakażeń wąglikiem (Bacillus anthracis) przeprowadzono badania na zwierzętach, u których wywoływano infekcje poprzez ekspozycję drogą wziewną na przetrwalniki bakterii. Badania te wykazały, że rozpoczęcie antybiotykoterapii wkrótce po kontakcie z patogenem może skutecznie zapobiec rozwojowi choroby, pod warunkiem kontynuowania leczenia aż do momentu, gdy liczba przetrwalników w organizmie spadnie poniżej dawki zakażającej.

Zalecenia dotyczące stosowania cyprofloksacyny w profilaktyce wąglika u ludzi opracowano głównie na podstawie:

• Danych o wrażliwości Bacillus anthracis in vitro
• Wyników badań na modelach zwierzęcych
• Ograniczonych danych klinicznych z zastosowania u ludzi

Uważa się, że dwumiesięczne leczenie cyprofloksacyną w dawce 500 mg dwa razy na dobę skutecznie zapobiega zakażeniu wąglikiem u osób dorosłych. Lekarz prowadzący powinien kierować się krajowymi i/lub międzynarodowymi rekomendacjami dotyczącymi postępowania w przypadku wąglika.¹⁶

² Metycylinooporne szczepy gronkowca złocistego (MRSA) wykazują zwykle wysoki stopień oporności na fluorochinolony. Wskaźnik oporności na metycylinę w populacji wszystkich gatunków Staphylococcus waha się od około 20% do 50%, przy czym wartości wyższe odnotowuje się zazwyczaj w przypadku szczepów izolowanych z zakażeń szpitalnych.¹⁷