Właściwości farmakokinetyczne
Cidimus 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu (substancji czynnej leku Cidimus) obejmują złożone procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które wykazują zmienność zależną od stanu klinicznego pacjenta oraz czynników środowiskowych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych parametrów farmakokinetycznych leku.¹

Wchłanianie takrolimusu

Takrolimus po podaniu doustnym w postaci kapsułek twardych może być wchłaniany w całym przewodzie pokarmowym. Maksymalne stężenie we krwi (Cmax) osiągane jest zwykle w ciągu 1-3 godzin po przyjęciu leku. U części pacjentów obserwuje się zjawisko ciągłego wchłaniania przez dłuższy czas, co skutkuje stosunkowo płaskim profilem absorpcji. Średnia biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym wynosi 20-25%.²

U pacjentów po transplantacji wątroby, otrzymujących takrolimus w dawce 0,30 mg/kg mc./dobę, stężenie w stanie stacjonarnym osiągane jest w większości przypadków w ciągu 3 dni od rozpoczęcia terapii. Wykazano również, że różne moce kapsułek takrolimusu (0,5 mg, 1 mg i 5 mg) podane w jednakowych dawkach wykazują biorównoważność.³

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu w istotny sposób wpływa na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu. Najlepsze wchłanianie leku, zarówno pod względem szybkości jak i stopnia, obserwuje się na czczo. Spożycie posiłku zmniejsza oba te parametry, przy czym wpływ ten jest szczególnie wyraźny po posiłkach bogatych w tłuszcze. Posiłki o wysokiej zawartości węglowodanów wywierają mniejszy wpływ na farmakokinetykę leku.⁴

U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stabilnym stanie klinicznym, biodostępność takrolimusu po podaniu doustnym ulegała zmniejszeniu po spożyciu posiłku o średniej zawartości tłuszczu (34% kalorii). Obserwowano istotne zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cmax (50%) oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o 173% w pełnej krwi.⁵

Wpływ pokarmu był mniej wyraźny u pacjentów po przeszczepieniu nerki w stabilnym stanie klinicznym, którym podawano takrolimus bezpośrednio po standardowym śniadaniu kontynentalnym. U tych pacjentów obserwowano zmniejszenie wartości AUC (od 2 do 12%) i Cmax (od 15 do 38%) oraz wydłużenie tmax (od 38 do 80%) w pełnej krwi.⁶

Istotne jest, że przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu. Zaobserwowano również silną korelację między wartością AUC a stężeniem minimalnym w pełnej krwi w stanie stacjonarnym, co umożliwia skuteczne monitorowanie ogólnoustrojowej ekspozycji na lek poprzez oznaczanie stężeń minimalnych.⁷

Dystrybucja takrolimusu

Dystrybucję takrolimusu po podaniu dożylnym u ludzi można opisać jako proces dwufazowy. W krążeniu ogólnoustrojowym lek silnie wiąże się z erytrocytami, co skutkuje stosunkiem stężenia w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynoszącym około 20:1. W osoczu takrolimus w znacznym stopniu (>98,8%) wiąże się z białkami, przede wszystkim z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>8}

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym obliczona na podstawie stężenia w osoczu wynosi około 1300 l u osób zdrowych. Odpowiednia wartość dla pełnej krwi jest znacznie niższa i wynosi średnio 47,6 l.⁹

Klirens takrolimusu

Takrolimus charakteryzuje się małym klirensem. U osób zdrowych średni klirens całkowity, obliczany na podstawie stężeń leku w pełnej krwi, wynosi 2,25 l/h. U dorosłych pacjentów po przeszczepieniu narządów wartości klirensu są wyższe i wynoszą odpowiednio: 4,1 l/h u biorców przeszczepu wątroby, 6,7 l/h u biorców przeszczepu nerki oraz 3,9 l/h u biorców przeszczepu serca.¹⁰

U dzieci po przeszczepieniu wątroby obserwuje się około dwukrotnie większy klirens całkowity w porównaniu z dorosłymi biorcami przeszczepu wątroby. Do czynników odpowiedzialnych za zwiększone wartości klirensu po przeszczepieniu zalicza się niską wartość hematokrytu, zmniejszone stężenie białek (co powoduje zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu) oraz nasilenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy.¹¹

Okres półtrwania takrolimusu

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i wykazuje znaczną zmienność międzyosobniczą. U osób zdrowych średni okres półtrwania takrolimusu w pełnej krwi wynosi około 43 godzin. U pacjentów po przeszczepieniach narządów okres półtrwania jest krótszy: u dorosłych po przeszczepieniu wątroby wynosi średnio 11,7 godzin, u dzieci po przeszczepieniu wątroby – 12,4 godzin, natomiast u dorosłych biorców przeszczepu nerki – 15,6 godzin. Zwiększony klirens u biorców przeszczepów przyczynia się do obserwowanego skrócenia okresu półtrwania.¹²

Metabolizm i biotransformacja

Takrolimus podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. Istotny metabolizm zachodzi również w ścianie jelita. Zidentyfikowano kilka metabolitów tego związku, jednak tylko jeden z nich wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do związku macierzystego. Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są całkowicie pozbawione takiego działania.¹³

W krążeniu ogólnoustrojowym występuje tylko jeden nieaktywny metabolit, i to w niewielkim stężeniu. Z tego względu metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu.¹⁴

Wydalanie takrolimusu

Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem 14C, większa część substancji radioaktywnej jest wydalana z kałem. Około 2% substancji radioaktywnej zostaje wydalone z moczem. Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej wykrywano w moczu i kale, co wskazuje na niemal całkowity metabolizm leku przed wydaleniem. Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.¹⁵

Porównanie parametrów farmakokinetycznych takrolimusu