Mechanizm działania cilazaprylu

Cazaprol (cilazapryl) należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), oznaczonej kodem ATC C09AA08. Jako wybiórczy, długodziałający inhibitor ACE wykazuje działanie hamujące na układ renina-angiotensyna-aldosteron, blokując konwersję nieaktywnej angiotensyny I do angiotensyny II, która jest substancją o silnym działaniu naczynioskurczowym. Działanie farmakologiczne cilazaprylu, przy stosowaniu w zalecanych dawkach, utrzymuje się przez 24 godziny zarówno u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, jak i u osób z przewlekłą niewydolnością serca.¹

Działanie hemodynamiczne

Cilazapryl charakteryzuje się korzystnym profilem hemodynamicznym, który przejawia się zmniejszeniem zarówno obciążenia następczego (afterload) poprzez redukcję oporu naczyniowego, jak i obciążenia wstępnego (preload) poprzez obniżenie ciśnienia zaklinowania w kapilarach płucnych. Jest to szczególnie istotne u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, którzy są już leczeni lekami moczopędnymi i/lub glikozydami naparstnicy. Efekty hemodynamiczne pojawiają się szybko po podaniu leku i utrzymują się w trakcie całego okresu leczenia.²

Skuteczność kliniczna w nadciśnieniu tętniczym

Cazaprol obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów w pozycji leżącej oraz stojącej, przy czym zazwyczaj nie obserwuje się komponenty ortostatycznej. Lek wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego pierwotnego oraz w nadciśnieniu tętniczym pochodzenia nerkowego.³

Profil działania przeciwnadciśnieniowego

Działanie hipotensyjne cilazaprylu rozpoczyna się już w pierwszej godzinie po podaniu, osiągając maksimum między trzecią a siódmą godziną. Częstość akcji serca pozostaje zwykle niezmieniona, co jest istotną zaletą tego leku – nie wywołuje on odruchowej tachykardii, chociaż mogą wystąpić niewielkie, klinicznie nieistotne zmiany częstości rytmu serca. U niektórych pacjentów efekt hipotensyjny może nieznacznie słabnąć pod koniec okresu między kolejnymi dawkami.⁴

Znaczącą cechą cilazaprylu jest długotrwałe utrzymywanie się efektu hipotensyjnego podczas przewlekłej terapii. Nie obserwowano gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego po nagłym odstawieniu leku, co zwiększa bezpieczeństwo terapii.⁵

Wpływ na funkcje nerek

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym oraz umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek, stosowanie cilazaprylu nie wpływa negatywnie na parametry nerkowe. Wskaźnik przesączania kłębuszkowego (GFR) i przepływ nerkowy pozostają zwykle na niezmienionym poziomie, pomimo klinicznie istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego.⁶

Skuteczność w różnych grupach etnicznych

Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów ACE, działanie hipotensyjne cilazaprylu może być mniej wyraźne u pacjentów rasy czarnej w porównaniu z innymi grupami etnicznymi. Należy jednak zauważyć, że różnice te przestają być znaczące przy stosowaniu cilazaprylu w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem.⁷

Cilazapryl w przewlekłej niewydolności serca

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań klinicznych, które bezpośrednio potwierdzałyby wpływ cilazaprylu na zachorowalność i śmiertelność w niewydolności serca. Jednakże mechanizm działania leku ma istotne znaczenie w patofizjologii tej choroby.⁸

Znaczenie hamowania układu RAA w niewydolności serca

W przewlekłej niewydolności serca dochodzi do nadmiernej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz układu współczulnego, co prowadzi do skurczu naczyń w krążeniu ogólnym oraz sprzyja retencji sodu i wody. Cilazapryl, poprzez hamowanie tego układu, poprawia warunki hemodynamiczne przeciążonego serca, co skutkuje zmniejszeniem obciążenia następczego i wstępnego.⁹

Ponadto, u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca, przyjmujących cilazapryl, obserwuje się istotne zwiększenie wydolności wysiłkowej, co przekłada się na poprawę jakości życia.¹⁰

Dane z badań klinicznych dotyczących podwójnej blokady układu RAA

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – analizowały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.¹¹

Badanie ONTARGET zostało przeprowadzone u pacjentów z:

• chorobami układu sercowo-naczyniowego
• chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹²

Wyniki tych badań wykazały brak istotnych korzyści w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zastosowaniu obu grup leków. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:

• hiperkaliemii
• ostrego uszkodzenia nerek
• niedociśnienia

w porównaniu z monoterapią.¹³

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych leków z tych grup, wyniki te mają istotne znaczenie również dla cilazaprylu i innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu ocenę korzyści wynikających z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z:

• cukrzycą typu 2
• przewlekłą chorobą nerek i/lub
• chorobą układu sercowo-naczyniowego

Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano:

1. Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do grupy placebo
2. Wyższą częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
   • hiperkaliemia
   • niedociśnienie
   • niewydolność nerek

Wyniki te wskazują na ostrożność przy łączeniu różnych leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.¹⁵