Właściwości farmakokinetyczne leku Candepres HCT

Produkty lecznicze zawierające kandesartan cyleksetylu i hydrochlorotiazyd wykazują specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które są istotne przy ich stosowaniu w praktyce klinicznej. Co ważne, jednoczesne podawanie tych dwóch substancji czynnych nie powoduje klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę żadnej z nich, co umożliwia przewidywalność działania terapeutycznego¹.

Wchłanianie i dystrybucja

Kandesartan cyleksetylu – wchłanianie

Kandesartan cyleksetylu po podaniu doustnym ulega przemianie do aktywnej formy kandesartanu. Biodostępność bezwzględna kandesartanu po podaniu doustnego roztworu wynosi około 40%. W przypadku tabletki, biodostępność względna w porównaniu z roztworem doustnym osiąga poziom około 34%, z bardzo małą zmiennością międzyosobniczą².

Po przyjęciu tabletki, maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) występuje po 3-4 godzinach. Istotną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowa zależność między dawką a stężeniem w surowicy w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjentów. Przyjmowanie pokarmu nie wpływa znacząco na pole pod krzywą zależności stężenia kandesartanu w surowicy od czasu (AUC)³.

Kandesartan cyleksetylu – dystrybucja

Kandesartan charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg⁴.

Hydrochlorotiazyd – wchłanianie

Hydrochlorotiazyd cechuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego z całkowitą biodostępnością na poziomie około 70%. Warto zaznaczyć, że jednoczesne spożycie pokarmu zwiększa wchłanianie substancji czynnej o około 15%. U pacjentów z niewydolnością serca i znacznymi obrzękami biodostępność hydrochlorotiazydu może być zmniejszona⁵.

Hydrochlorotiazyd – dystrybucja

Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 60%. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,8 l/kg⁶.

Metabolizm i wydalanie

Kandesartan cyleksetylu – metabolizm i wydalanie

Kandesartan jest wydalany przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Metabolizm wątrobowy kandesartanu zachodzi w niewielkim stopniu z udziałem izoenzymu CYP2C9. Badania interakcji nie wykazały wpływu na izoenzymy CYP2C9 i CYP3A4. Co więcej, na podstawie badań in vitro nie przewiduje się interakcji in vivo z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy układu cytochromu P450, takie jak:⁷

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP2E1
• CYP3A4

Końcowy okres półtrwania (t½) kandesartanu wynosi około 9 godzin. Po wielokrotnym dawkowaniu lek nie wykazuje tendencji do kumulacji. Stosowanie go w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem nie wpływa na okres półtrwania kandesartanu. Także przy wielokrotnym podawaniu produktu złożonego nie obserwuje się dodatkowej kumulacji kandesartanu w porównaniu do monoterapii⁸.

Całkowity klirens osoczowy kandesartanu wynosi około 0,37 ml/min/kg mc., a klirens nerkowy około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie nerkowe kandesartanu zachodzi zarówno poprzez filtrację kłębuszkową, jak i czynne wydzielanie kanalikowe. Po doustnym podaniu kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C około 26% dawki jest wydalane w moczu w postaci kandesartanu, a 7% jako nieaktywny metabolit. W kale wykrywa się około 56% dawki w postaci kandesartanu i 10% w formie nieaktywnego metabolitu⁹.

Hydrochlorotiazyd – metabolizm i wydalanie

Hydrochlorotiazyd nie podlega procesowi metabolizmu i jest wydalany prawie całkowicie w postaci niezmienionej poprzez przesączanie kłębuszkowe i czynne wydzielanie kanalikowe. Końcowy okres półtrwania (t½) hydrochlorotiazydu wynosi około 8 godzin. W ciągu 48 godzin od podania doustnego, około 70% dawki jest wydalane z moczem. Przy jednoczesnym podawaniu z kandesartanem cyleksetylu okres półtrwania hydrochlorotiazydu pozostaje niezmieniony. Nie obserwuje się także dodatkowej kumulacji hydrochlorotiazydu przy wielokrotnym podawaniu produktu złożonego w porównaniu z monoterapią¹⁰.

Szczególne grupy pacjentów

Kandesartan cyleksetylu – szczególne grupy pacjentów

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) wartości Cmax i AUC kandesartanu są zwiększone o około 50% i 80% w porównaniu z osobami młodymi. Jednak odpowiedź ciśnienia tętniczego i częstość działań niepożądanych po podaniu określonej dawki kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem są podobne u pacjentów młodych i w wieku podeszłym¹¹.

U pacjentów z niewydolnością nerek obserwuje się następujące zmiany parametrów farmakokinetycznych kandesartanu:¹²

• Łagodna lub umiarkowana niewydolność nerek – wartości Cmax i AUC kandesartanu zwiększają się podczas wielokrotnego dawkowania odpowiednio o około 50% i 70%, zmienia się także końcowy okres półtrwania w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją nerek
• Ciężka niewydolność nerek – zmiany Cmax i AUC kandesartanu wynoszą odpowiednio około 50% i 110%, a końcowy okres półtrwania wydłuża się prawie dwukrotnie
• Pacjenci poddawani hemodializie – farmakokinetyka kandesartanu jest podobna jak u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zwiększenie średniej wartości AUC kandesartanu. W dwóch badaniach obejmujących pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby odnotowano wzrost AUC o około 20% w jednym badaniu i o 80% w drugim badaniu. Brak jest doświadczeń klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹³.

Hydrochlorotiazyd – szczególne grupy pacjentów

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek końcowy okres półtrwania (t1/2) hydrochlorotiazydu ulega wydłużeniu¹⁴.