Właściwości farmakodynamiczne leku Candepres HCT

Candepres HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptora angiotensyny II i leków moczopędnych (kod ATC: C09DA06). Jest preparatem złożonym zawierającym kandesartan cyleksetylu oraz hydrochlorotiazyd, substancje aktywne o uzupełniających się mechanizmach działania w terapii nadciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Angiotensyna II stanowi kluczowy hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, który oddziałuje na naczynia krwionośne i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego oraz innych zaburzeń układu krążenia. Jest również ważnym czynnikiem w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Główne fizjologiczne działania angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja gospodarki wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek, są mediowane przez receptory typu 1 (AT1).²

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego ulega szybkiej hydrolizie do aktywnej formy – kandesartanu. Substancja ta jest selektywnym antagonistą receptora angiotensyny II (AIIRA) o wysokim powinowactwie do receptora AT1. Charakteryzuje się silnym wiązaniem z receptorem i powolną dysocjacją połączenia. Kandesartan nie wykazuje aktywności agonistycznej.³

Istotną cechą działania kandesartanu jest brak wpływu na aktywność konwertazy angiotensyny oraz inne układy enzymatyczne związane typowo z działaniem inhibitorów ACE. Ponieważ antagoniści receptora angiotensyny II nie wpływają na metabolizm kinin czy innych substancji jak substancja P, występowanie kaszlu jako działania niepożądanego jest znacznie mniej prawdopodobne. W badaniach klinicznych potwierdzono, że częstość kaszlu u pacjentów otrzymujących kandesartan była istotnie niższa niż u osób przyjmujących inhibitory ACE. Kandesartan nie wiąże się ani nie blokuje innych receptorów hormonalnych ani kanałów jonowych ważnych dla regulacji układu sercowo-naczyniowego.⁴

Blokada receptorów angiotensyny II (AT1) przez kandesartan powoduje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i II w osoczu oraz obniżenie stężenia aldosteronu.⁵

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, który hamuje aktywne wchłanianie zwrotne sodu, głównie w dalszych odcinkach kanalików nerkowych, zwiększając tym samym wydalanie sodu, chlorków i wody. Równocześnie zwiększa wydalanie potasu i magnezu przez nerki w sposób zależny od dawki. Z kolei wapń podlega w większym stopniu wchłanianiu zwrotnemu. Działanie farmakodynamiczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza i płynu zewnątrzkomórkowego, redukcji pojemności minutowej serca oraz obniżenia ciśnienia tętniczego. Podczas długotrwałego leczenia zmniejszenie oporu obwodowego przyczynia się do utrzymania efektu hipotensyjnego.⁶

Duże badania kliniczne wykazały, że długotrwałe leczenie hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko powikłań i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Synergistyczne działanie składników preparatu

Kandesartan i hydrochlorotiazyd wykazują działanie addycyjne w obniżaniu ciśnienia tętniczego. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym skojarzenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem powoduje zależne od dawki i długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego bez odruchowego zwiększenia częstości pracy serca. Nie zaobserwowano danych wskazujących na występowanie znaczącego lub nadmiernego efektu hipotensyjnego po podaniu pierwszej dawki ani efektu z odbicia po przerwaniu terapii.⁸

Po podaniu pojedynczej dawki preparatu Candepres HCT działanie hipotensyjne rozpoczyna się zazwyczaj w ciągu 2 godzin. Przy regularnym stosowaniu pełny efekt obniżenia ciśnienia rozwija się w ciągu 4 tygodni i utrzymuje się w trakcie długotrwałej terapii. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego przez całą dobę, z niewielkimi różnicami między maksymalnym i minimalnym działaniem leku między dawkami.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne z udziałem osób starszych

Wpływ kandesartanu cyleksetylu w dawce 8-16 mg (średnio 12 mg) raz na dobę na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly). Badanie objęło 4937 pacjentów w wieku podeszłym (70-89 lat, z czego 21% powyżej 80 lat) z łagodnym lub umiarkowanym nadciśnieniem tętniczym, obserwowanych średnio przez 3,7 roku. Pacjenci otrzymywali kandesartan lub placebo w połączeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi stosowanymi według potrzeb.¹⁰

W grupie otrzymującej kandesartan ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, a w grupie kontrolnej ze 167/90 do 149/82 mmHg. Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, obejmującym ciężkie zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar niezakończony zgonem i zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzeń na 1000 pacjentolat, a w grupie kontrolnej 30,0 zdarzeń na 1000 pacjentolat (ryzyko względne 0,89, 95% przedział ufności 0,75-1,06, p=0,19).¹¹

Porównanie skuteczności z innymi preparatami

W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą wykazano, że kandesartan cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 16 mg + 12,5 mg podawany raz na dobę wykazywał istotnie większą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego oraz zapewniał kontrolę ciśnienia u znacząco większej liczby pacjentów w porównaniu do produktu złożonego zawierającego losartan z hydrochlorotiazydem w dawce 50 mg + 12,5 mg podawanego raz na dobę.¹²

W randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą odnotowano, że częstość działań niepożądanych, szczególnie kaszlu, była mniejsza podczas leczenia preparatem Candepres HCT w porównaniu z produktami złożonymi zawierającymi inhibitor konwertazy angiotensyny w połączeniu z hydrochlorotiazydem.¹³

Badania skuteczności różnych dawek preparatu

W dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach kontrolowanych placebo, prowadzonych w grupach równoległych z udziałem odpowiednio 275 i 1524 randomizowanych pacjentów, oceniono skuteczność hipotensyjną preparatu Candepres HCT w dawkach 32 mg + 12,5 mg oraz 32 mg + 25 mg. Wykazano, że leczenie tymi dawkami zmniejszało ciśnienie tętnicze odpowiednio o 22/15 mmHg i 21/14 mmHg, co było istotnie bardziej skuteczne niż stosowanie poszczególnych substancji aktywnych w monoterapii.¹⁴

W kolejnym randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, w grupach równoległych, obejmującym 1975 randomizowanych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym niewystarczająco kontrolowanym przez stosowanie kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę, dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego. Skojarzenie kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem w dawce 32 mg + 25 mg okazało się znacząco skuteczniejsze niż w dawce 32 mg + 12,5 mg, a całkowite średnie obniżenie ciśnienia tętniczego wynosiło odpowiednio 16/10 mmHg i 13/9 mmHg.¹⁵

Warto podkreślić, że skuteczność kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem jest niezależna od wieku i płci pacjenta.¹⁶

Podwójne blokowanie układu renina-angiotensyna-aldosteron

Obecnie brak jest danych dotyczących stosowania kandesartanu cyleksetylu u pacjentów z chorobą nerek/nefropatią, zaburzoną czynnością lewej komory/zastoinową niewydolnością serca oraz po przebytym zawale mięśnia sercowego.¹⁷

W dwóch dużych, randomizowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephrology in Diabetes) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie, albo z cukrzycą typu 2 z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki tych badań nie wykazały znaczącego korzystnego wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy czy na śmiertelność pacjentów. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. W związku z tym, inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.¹⁹

Podobnie w badaniu ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oceniano korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami równocześnie. Badanie przerwano przedterminowo ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników leczenia. Zarówno częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów mózgu, jak i częstość wystąpienia istotnych działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) była wyższa w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo.²⁰

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych stwierdzono istnienie związku między skumulowaną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań analizowano 71 533 przypadków raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8 629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC) w porównaniu do odpowiednio dobranych grup kontrolnych liczących 1 430 833 i 172 462 osoby. Wykazano, że duży stopień narażenia na hydrochlorotiazyd (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym współczynnikiem OR dla BCC wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). W badaniu stwierdzono wyraźną zależność między dawką skumulowaną a odpowiedzią zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²¹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między ekspozycją na hydrochlorotiazyd a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63 067 osobami z tej samej populacji tworzącymi grupę kontrolną, stosując strategię jednoczesnego zbioru ryzyka. Wykazano zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym współczynnikiem OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), który wzrastał do 3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25 000 mg) oraz do 7,7 (5,7-10,5) dla największych skumulowanych dawek (~100 000 mg).²²