Wprowadzenie do farmakokinetyki leku

Produkt leczniczy Camlocor jest preparatem złożonym zawierającym dwie substancje czynne: kandesartan cyleksetylu (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (bloker kanałów wapniowych). Właściwości farmakokinetyczne leku determinują jego skuteczność kliniczną oraz profil bezpieczeństwa u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych obu substancji czynnych wchodzących w skład preparatu Camlocor.¹

Procesy wchłaniania i dystrybucji

Wchłanianie kandesartanu

Po podaniu doustnym kandesartan cyleksetylu ulega biotransformacji do postaci aktywnej farmakologicznie – kandesartanu. Bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu doustnym roztworu kandesartanu cyleksetylu wynosi około 40%. W przypadku podania w postaci tabletki, względna biodostępność w porównaniu z roztworem doustnym osiąga wartość około 34%, przy czym obserwuje się bardzo małą zmienność tego parametru między pacjentami. Szacowana bezwzględna biodostępność kandesartanu po podaniu tabletki wynosi około 14%.²

Maksymalne stężenie kandesartanu w surowicy (Cmax) występuje po 3-4 godzinach od przyjęcia tabletki. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest liniowy wzrost stężenia w surowicy wraz ze zwiększaniem dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Nie zaobserwowano różnic w farmakokinetyce kandesartanu związanych z płcią pacjentów. Warto podkreślić, że spożywanie posiłków nie wywiera istotnego wpływu na wielkość pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia kandesartanu od czasu (AUC), co oznacza, że lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Wchłanianie amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych. Maksymalne stężenie w surowicy (Cmax) osiągane jest po 6-12 godzinach od momentu przyjęcia leku, co wskazuje na wolniejszy proces absorpcji w porównaniu do kandesartanu. Całkowita biodostępność amlodypiny oceniana jest na poziomie 64-80%, co stanowi wyższą wartość niż w przypadku kandesartanu. Podobnie jak w przypadku kandesartanu, pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co potwierdza możliwość przyjmowania produktu Camlocor niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja obu substancji czynnych

Kandesartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Pozorna objętość dystrybucji kandesartanu wynosi 0,1 l/kg masy ciała, co wskazuje na ograniczoną dystrybucję tkankową. W przypadku amlodypiny stopień wiązania z białkami osocza jest nieco niższy i wynosi około 97,5% (na podstawie badań in vitro). Objętość dystrybucji amlodypiny jest znacząco wyższa i wynosi około 21 l/kg, co sugeruje szerszą dystrybucję tkankową tej substancji czynnej.⁵

Metabolizm i eliminacja składników czynnych

Metabolizm i eliminacja kandesartanu

Kandesartan jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem i żółcią. Jedynie niewielka część substancji podlega metabolizmowi wątrobowemu przy udziale izoenzymu CYP2C9. W oparciu o przeprowadzone badania dotyczące interakcji nie wykazano, aby kandesartan wpływał na aktywność izoenzymów CYP2C9 i CYP3A4. Ponadto, dane z badań in vitro wskazują, że prawdopodobieństwo wystąpienia in vivo interakcji z lekami, których metabolizm zależy od izoenzymów CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4 cytochromu P450, jest bardzo niskie.⁶

Końcowy okres półtrwania kandesartanu wynosi około 9 godzin. Istotną cechą farmakokinetyki kandesartanu jest brak kumulacji substancji po wielokrotnym podawaniu. Całkowity klirens osoczowy kandesartanu osiąga wartość około 0,37 ml/min/kg mc., przy czym klirens nerkowy stanowi około 0,19 ml/min/kg mc. Wydalanie kandesartanu przez nerki odbywa się zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i czynne wydzielanie kanalikowe.⁷

Badania z zastosowaniem kandesartanu cyleksetylu znakowanego izotopem 14C wykazały, że po podaniu doustnym około 26% dawki jest wydalane z moczem w postaci kandesartanu, a 7% w postaci nieczynnych metabolitów. Znacząca część dawki (56%) jest wydalana z kałem w postaci niezmienionego kandesartanu, natomiast 10% w postaci nieczynnych metabolitów.⁸

Metabolizm i eliminacja amlodypiny

Amlodypina charakteryzuje się znacznie dłuższym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji, wynoszącym 35-50 godzin, co umożliwia jej dawkowanie raz na dobę. Substancja ta podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, w wyniku którego powstają nieczynne metabolity. Około 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów jest wydalane z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce obu składników aktywnych preparatu Camlocor.

W przypadku kandesartanu u osób starszych stwierdza się zwiększenie maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) o około 50% oraz pola pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) o około 80% w porównaniu do osób młodszych. Mimo tych różnic, efekt przeciwnadciśnieniowy oraz częstość występowania działań niepożądanych po podaniu kandesartanu cyleksetylu pozostają porównywalne w obu grupach wiekowych.¹⁰

W odniesieniu do amlodypiny, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu jest porównywalny u pacjentów młodych i w podeszłym wieku. Natomiast u osób starszych obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do zwiększenia AUC i wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji. Podobne zmiany w parametrach farmakokinetycznych stwierdzono u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, u których zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania były zgodne z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.¹¹

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Kandesartan wykazuje istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększenie Cmax o około 50% oraz AUC o około 70% podczas wielokrotnego podawania leku. Okres półtrwania pozostaje jednak niezmieniony w porównaniu z pacjentami o prawidłowej czynności nerek.¹²

W przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek zmiany farmakokinetyczne są jeszcze bardziej wyraźne – Cmax wzrasta o około 50%, a AUC o około 110%. Dodatkowo końcowy okres półtrwania kandesartanu ulega około dwukrotnemu wydłużeniu. U pacjentów poddawanych hemodializoterapii wartość AUC jest zbliżona do wartości obserwowanych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹³

W przeciwieństwie do kandesartanu, amlodypina nie wykazuje istotnej korelacji między zmianami stężenia w osoczu a stopniem zaburzenia czynności nerek. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek można podawać amlodypinę w zwykłej dawce. Należy podkreślić, że amlodypiny nie można usunąć za pomocą dializy.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne kandesartanu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie średniego AUC o około 20% w jednym badaniu i 80% w drugim. Brak jest danych dotyczących stosowania kandesartanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁵

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszenie klirensu amlodypiny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania oraz zwiększenia AUC o około 40%-60%.¹⁶