Właściwości farmakodynamiczne
Camlocor 16 mg + 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Camlocor

Lek Camlocor należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej preparaty złożone zawierające antagonistów receptora angiotensyny II (AIIRA) i antagonistów wapnia, o kodzie ATC: C09DB07. Produkt stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych: kandesartanu cyleksetylu oraz amlodypiny, których uzupełniające się mechanizmy działania zapewniają skuteczną kontrolę ciśnienia tętniczego.¹

Mechanizm działania kandesartanu

Kandesartan cyleksetylu jest prolekiem przeznaczonym do stosowania doustnego, który podczas wchłaniania z przewodu pokarmowego zostaje szybko przekształcony w aktywną substancję kandesartan poprzez hydrolizę wiązania estrowego. Kandesartan działa jako selektywny antagonista receptora angiotensyny II typu 1 (AT1), charakteryzujący się silnym wiązaniem z receptorem oraz powolną dysocjacją z tego połączenia. Co istotne, nie wykazuje on aktywności agonistycznej.²

Angiotensyna II odgrywa kluczową rolę jako główny hormon układu renina-angiotensyna-aldosteron, który wpływa na naczynia krwionośne i ma istotne znaczenie w patofizjologii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Bierze również udział w patogenezie przerostu i uszkodzenia narządów. Najważniejsze działania fizjologiczne angiotensyny II, takie jak skurcz naczyń, stymulacja wydzielania aldosteronu, regulacja równowagi wodno-elektrolitowej oraz pobudzanie wzrostu komórek zachodzą za pośrednictwem receptora AT1.³

W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), kandesartan nie wpływa na aktywność enzymu konwertującego angiotensynę I w angiotensynę II, ani nie powoduje rozpadu bradykininy. Nie oddziałuje również na ACE ani nie nasila działania bradykininy i substancji P. W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których porównywano kandesartan z inhibitorami ACE, częstość występowania kaszlu była niższa u pacjentów przyjmujących kandesartan cyleksetylu. Co więcej, kandesartan nie blokuje ani nie wiąże się z innymi receptorami hormonalnymi lub kanałami jonowymi istotnymi dla regulacji krążenia.⁴

Działanie antagonistyczne kandesartanu na receptory angiotensyny II (AT1) wywołuje zależne od dawki zwiększenie stężenia reniny, angiotensyny I i angiotensyny II w osoczu oraz zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu.⁵

Kandesartan w leczeniu nadciśnienia tętniczego

W terapii nadciśnienia tętniczego kandesartan powoduje zależne od dawki, długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego. Działanie hipotensyjne wynika ze zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego, bez odruchowego przyspieszenia rytmu serca. Po zastosowaniu pierwszej dawki nie obserwuje się znacznego lub przedłużającego się spadku ciśnienia tętniczego, a po zakończeniu leczenia nie występuje efekt „z odbicia”.⁶

Działanie przeciwnadciśnieniowe występuje zazwyczaj w ciągu 2 godzin po podaniu pojedynczej dawki kandesartanu cyleksetylu. Podczas długotrwałego leczenia pełny efekt hipotensyjny, niezależnie od stosowanej dawki, osiągany jest zwykle w ciągu czterech tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałej terapii. Zgodnie z wynikami metaanalizy, średnie zwiększenie skuteczności leczenia po podwyższeniu dawki z 16 mg do 32 mg raz na dobę jest nieznaczne, jednak biorąc pod uwagę różnice międzyosobnicze, u niektórych pacjentów można spodziewać się większej skuteczności po zwiększeniu dawki.⁷

Kandesartan cyleksetylu podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego utrzymujące się przez ponad 24 godziny, przy czym między kolejnymi dawkami występuje niewielka różnica pomiędzy maksymalnym i minimalnym działaniem leku. Działanie przeciwnadciśnieniowe i tolerancja kandesartanu i losartanu były porównywane w dwóch randomizowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą, obejmujących 1268 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Obniżenie ciśnienia tętniczego (skurczowego/rozkurczowego) mierzone tuż przed przyjęciem kolejnej dawki leku wynosiło 13,1/10,5 mmHg przy stosowaniu kandesartanu cyleksetylu w dawce 32 mg raz na dobę i 10,0/8,7 mmHg dla losartanu potasowego w dawce 100 mg raz na dobę (różnica w obniżeniu ciśnienia wyniosła 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).⁸

W przypadku łącznego stosowania kandesartanu cyleksetylu z hydrochlorotiazydem obserwuje się addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego. Zwiększone działanie przeciwnadciśnieniowe występuje również podczas jednoczesnego podawania kandesartanu cyleksetylu z amlodypiną lub felodypiną.⁹

Należy zaznaczyć, że skuteczność przeciwnadciśnieniowa leków hamujących układ renina-angiotensyna-aldosteron, w tym kandesartanu, jest mniejsza u pacjentów rasy czarnej (populacja charakteryzująca się zwykle mniejszą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras. W otwartym badaniu klinicznym z udziałem 5165 pacjentów z rozkurczowym nadciśnieniem tętniczym, obniżenie ciśnienia tętniczego podczas leczenia kandesartanem było znacząco mniejsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras (odpowiednio 14,4/10,3 mmHg i 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).¹⁰

Wpływ kandesartanu na funkcję nerek

Kandesartan zwiększa przepływ krwi w nerkach i albo nie wpływa, albo zwiększa współczynnik przesączania kłębuszkowego, jednocześnie zmniejszając nerkowy opór naczyniowy oraz frakcję filtracyjną. W 3-miesięcznym badaniu klinicznym u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą typu II z mikroalbuminurią wykazano, że podczas leczenia nadciśnienia tętniczego kandesartanem cyleksetylu, dochodzi do zmniejszenia wydalania albumin z moczem (stosunek albumin do kreatyniny zmniejszył się średnio o 30%, przy 95% przedziale ufności 15-42%). Obecnie brak jest jednak danych dotyczących wpływu kandesartanu na rozwój nefropatii cukrzycowej.¹¹

Badania kliniczne dotyczące kandesartanu

W randomizowanym badaniu klinicznym SCOPE (Study on COgnition and Prognosis in the Elderly), obejmującym 4937 pacjentów w podeszłym wieku (70-89 lat, z czego 21% stanowiły osoby w wieku 80 lat lub starsze) z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano średnio przez 3,7 roku, oceniano wpływ kandesartanu cyleksetylu stosowanego raz na dobę w dawkach od 8 mg do 16 mg (średnio 12 mg) na chorobowość i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych. Pacjenci otrzymywali kandesartan cyleksetylu lub placebo oraz, jeśli było to konieczne, inne leki przeciwnadciśnieniowe. W grupie leczonej kandesartanem ciśnienie tętnicze obniżyło się ze 166/90 do 145/80 mmHg, natomiast w grupie kontrolnej z 167/90 do 149/82 mmHg. Nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym badania, którym były poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, udar mózgu i zawał serca niezakończone zgonem pacjenta). W grupie kandesartanu odnotowano 26,7 zdarzenia na 1000 pacjento-lat, podczas gdy w grupie kontrolnej – 30 zdarzeń na 1000 pacjento-lat (ryzyko względne 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).¹²

Badania kliniczne dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna

W dwóch dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II.¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową. Żadne z tych badań nie wykazało istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych tych leków, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

W związku z powyższymi wynikami badań, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu do grupy placebo. W grupie aliskirenu odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w porównaniu do grupy placebo.¹⁶

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia należącym do grupy dihydropirydyny (określana jako powolny bloker kanału wapniowego lub inhibitor jonów wapnia), który hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i komórek mięśni gładkich naczyń.¹⁷

Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Chociaż dokładny mechanizm zmniejszania objawów dławicowych przez amlodypinę nie został w pełni ustalony, to substancja ta redukuje następstwa niedokrwienia poprzez dwa główne mechanizmy działania.¹⁸