Właściwości farmakodynamiczne
Calipra 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Calipra 10 mg

Atorwastatyna, substancja czynna leku Calipra, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, a dokładniej inhibitorów reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C10AA05). Działanie farmakodynamiczne tego leku opiera się na specyficznej interakcji z kluczowymi enzymami uczestniczącymi w metabolizmie lipidów, co przekłada się na jego skuteczność w terapii zaburzeń lipidowych.¹

Mechanizm działania

Atorwastatyna działa jako selektywny inhibitor kompetycyjny reduktazy HMG-CoA. Enzym ten odgrywa kluczową rolę w procesie syntezy cholesterolu, będąc czynnikiem ograniczającym szybkość tego procesu. Reduktaza HMG-CoA katalizuje przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu, który stanowi prekursor steroli, w tym cholesterolu. Blokowanie tego enzymu przez atorwastatynę prowadzi do zahamowania biosyntezy cholesterolu w wątrobie.²

W fizjologicznym procesie metabolizmu lipidów, triglicerydy i cholesterol są w wątrobie wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które następnie są uwalniane do osocza. Ich zadaniem jest transport lipidów do tkanek obwodowych. W trakcie krążenia w organizmie VLDL ulegają przekształceniu w lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), których katabolizm zachodzi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL).³

Efekty farmakodynamiczne

Farmakodynamiczne działanie atorwastatyny polega na:

• Zmniejszeniu stężenia cholesterolu i lipoprotein w osoczu poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co prowadzi do ograniczenia biosyntezy cholesterolu w wątrobie⁴
• Zwiększeniu liczby receptorów LDL na powierzchni komórek wątrobowych, co skutkuje nasilonym wychwytem i katabolizmem cząsteczek LDL⁵
• Zmniejszeniu wytwarzania LDL oraz redukcji liczby cząsteczek LDL⁶
• Nasileniu i utrzymaniu zwiększonej aktywności receptora LDL przy jednoczesnej korzystnej modyfikacji jakościowej krążących cząsteczek LDL⁷

Na szczególną uwagę zasługuje skuteczność atorwastatyny w redukcji stężenia LDL-C u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zwykle nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁸

Zależność dawka-odpowiedź

W badaniach nad zależnością odpowiedzi od dawki wykazano, że atorwastatyna wywiera istotny wpływ na parametry lipidowe, powodując:

• Zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego (TC) o 30-46%⁹
• Redukcję stężenia cholesterolu LDL (LDL-C) o 41-61%¹⁰
• Obniżenie poziomu apolipoproteiny B o 34-50%¹¹
• Zmniejszenie stężenia triglicerydów o 14-33%¹²
• Zróżnicowane co do nasilenia zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1¹³

Powyższe efekty terapeutyczne są obserwowane u pacjentów z różnymi formami zaburzeń lipidowych, w tym z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, a także u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.¹⁴

Istotne klinicznie jest to, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, LDL-C i apolipoproteiny B przekłada się na redukcję ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁵

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność atorwastatyny

Badania u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną

Skuteczność atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została potwierdzona w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby. W badaniu wzięło udział 335 pacjentów, wśród których zidentyfikowano 89 osób z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną. W tej populacji pacjentów osiągnięto średnią procentową redukcję stężenia LDL-C wynoszącą 20%. Dawki atorwastatyny stosowane w badaniu nie przekraczały 80 mg na dobę.¹⁶

Wpływ na miażdżycę tętnic wieńcowych

Badanie REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) dostarczyło ważnych danych na temat wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną na miażdżycę tętnic wieńcowych. W tym randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu kontrolowanym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby porównywano:

• Intensywne leczenie hipolipemizujące atorwastatyną w dawce 80 mg¹⁷
• Standardowe leczenie hipolipemizujące prawastatyną w dawce 40 mg¹⁸

Oceny miażdżycy tętnic wieńcowych dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) wykonywanej w trakcie angiografii u 502 pacjentów z chorobą wieńcową. Badania IVUS przeprowadzano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia.¹⁹

Wyniki badania REVERSAL wykazały, że w grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę (n = 253) nie stwierdzono progresji miażdżycy. Mediana procentowej zmiany — w stosunku do wartości wyjściowych — całkowitej objętości blaszek miażdżycowych (główny punkt końcowy badania) wyniosła –0,4% (p = 0,98) w grupie stosującej atorwastatynę, podczas gdy w grupie otrzymującej prawastatynę (n = 249) zaobserwowano progresję miażdżycy o +2,7% (p = 0,001). Efekt terapeutyczny atorwastatyny był statystycznie znamiennie większy od efektu prawastatyny (p = 0,02).²⁰

Należy podkreślić, że w badaniu REVERSAL nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na sercowo-naczyniowe punkty końcowe, takie jak konieczność rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon z przyczyn wieńcowych.²¹

Zmiany parametrów lipidowych w badaniu REVERSAL

W grupie pacjentów otrzymujących atorwastatynę zaobserwowano znacząco większą redukcję stężenia LDL-C, TC, TG oraz apolipoproteiny B w porównaniu z grupą otrzymującą prawastatynę. Również redukcja stężenia białka C-reaktywnego (CRP) była wyraźnie większa w grupie atorwastatyny. Jedynie w przypadku zmian stężenia HDL-C nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między badanymi grupami.<sup data-drug="Calipra" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie otrzymującej atorwastatynę stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do średnio 2,04 ±0,8 mmol/L (78,9 ±30 mg/dl) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±28 mg/dL), natomiast w grupie otrzymującej prawastatynę stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu do średnio 2,85 ±0,7 mmol/L (110 ±26 mg/dL) z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ±0,7 mmol/L (150 ±26 mg/dL) (p < 0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło też do znamiennego zmniejszenia średniego stężenia TC o 34,1% (prawastatyna: –18,4%, p < 0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna: –6,8%, p < 0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna: –22,0%, p < 0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (prawastatyna: +5,6%, różnica nieznamienna statystycznie). Średnie zmniejszenie stężenia CRP wyniosło w grupie otrzymującej atorwastatynę 36,4%, a w grupie otrzymującej prawastatynę wynosiło ono 5,2% (p 22

Wyniki te uzyskano dla dawki atorwastatyny wynoszącej 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji w obu badanych grupach były porównywalne.²³

Należy podkreślić, że w badaniu REVERSAL nie oceniano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na istotniejsze sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Z tego powodu znaczenie kliniczne wyników tego badania w odniesieniu do pierwotnej i wtórnej profilaktyki incydentów sercowo-naczyniowych nie jest jednoznacznie określone.²⁴