Wprowadzenie do farmakokinetyki atorwastatyny

Atorwastatyna, jako substancja czynna produktu leczniczego Calipra, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jej działanie terapeutyczne. Profil farmakokinetyczny obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji leku z organizmu. Dokładne poznanie tych właściwości pozwala na optymalizację terapii u różnych grup pacjentów.¹

Proces wchłaniania

Atorwastatyna po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w stosunkowo krótkim czasie – od 1 do 2 godzin po przyjęciu leku. Istotną cechą farmakokinetyczną atorwastatyny jest zależność stopnia wchłaniania od wielkości podanej dawki – im wyższa dawka, tym większy stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Biodostępność atorwastatyny w postaci tabletek powlekanych jest bardzo wysoka i wynosi 95-99% w porównaniu z roztworem doustnym. Jednakże bezwzględna dostępność biologiczna substancji czynnej jest znacznie niższa i wynosi około 12%. Natomiast dostępność układowa aktywności hamującej reduktazę HMG-CoA (enzym docelowy dla statyn) wynosi około 30%. Ta stosunkowo niska dostępność układowa wynika z dwóch głównych czynników: klirensu poprzedzającego przedostanie się leku do krążenia ogólnego (zachodzącego w śluzówce przewodu pokarmowego) oraz efektu pierwszego przejścia przez wątrobę.³

Dystrybucja w organizmie

Po wchłonięciu i przedostaniu się do krążenia ogólnego, atorwastatyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji leku wynosi około 381 litrów, co wskazuje na znaczną penetrację do tkanek. Istotną cechą farmakokinetyczną atorwastatyny jest jej bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, sięgające co najmniej 98%. Tak wysoki stopień wiązania z białkami osocza wpływa na biodostępność leku oraz może mieć znaczenie przy interakcjach z innymi lekami o wysokim powinowactwie do białek osocza.⁴

Metabolizm i aktywne metabolity

Atorwastatyna podlega intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Kluczową rolę w tym procesie odgrywa izoenzym cytochromu P450 3A4, który przekształca atorwastatynę do różnych metabolitów, przede wszystkim pochodnych orto- i parahydroksylowych oraz produktów beta-oksydacji.⁵

Istotnym aspektem metabolizmu atorwastatyny jest fakt, że powstałe produkty nie są farmakologicznie obojętne. Metabolity, zwłaszcza orto- i parahydroksypochodne, wykazują aktywność farmakologiczną porównywalną z substancją macierzystą. W warunkach in vitro wykazano, że siła hamowania reduktazy HMG-CoA przez te metabolity jest taka sama jak atorwastatyny. Co więcej, za około 70% aktywności hamującej ten enzym, obserwowanej we krwi, odpowiadają właśnie aktywne metabolity leku.⁶

W dalszych etapach metabolizmu, zarówno atorwastatyna, jak i jej metabolity ulegają procesowi glukuronidacji, co zwiększa ich rozpuszczalność w wodzie i ułatwia eliminację z organizmu.⁷

Mechanizmy transportu i eliminacji

Atorwastatyna jest substratem dla kilku istotnych systemów transportowych, które odgrywają kluczową rolę w jej farmakokinetyce. Należą do nich:

• Polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) – transportery wątrobowe, które uczestniczą w wychwytywaniu atorwastatyny przez hepatocyty
• Glikoproteina P (P-gp) – pompa efluksowa, która może ograniczać wchłanianie jelitowe atorwastatyny
• Białko oporności raka piersi (BCRP) – kolejny transporter, który może ograniczać wchłanianie jelitowe i klirens żółciowy leku

Działanie tych systemów transportowych wpływa na biodostępność atorwastatyny oraz na jej eliminację z organizmu.⁸

Proces eliminacji

Eliminacja atorwastatyny zachodzi głównie przez przewód żółciowy, po wcześniejszej metabolizacji w wątrobie i/lub poza nią. Na podstawie danych farmakokinetycznych ustalono, że atorwastatyna nie podlega w znaczącym stopniu krążeniu jelitowo-wątrobowemu.⁹

Parametry kinetyczne eliminacji

Okres półtrwania atorwastatyny w osoczu w fazie eliminacji wynosi średnio około 14 godzin. Jednak ze względu na obecność aktywnych metabolitów, rzeczywisty czas działania terapeutycznego (mierzony jako okres półtrwania działania hamującego reduktazę HMG-CoA) jest znacznie dłuższy i wynosi około 20-30 godzin. Ta wydłużona aktywność farmakologiczna pozwala na stosowanie leku raz na dobę.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku zaobserwowano odmienności w profilu farmakokinetycznym atorwastatyny. Badania wykazały, że stężenia zarówno samej atorwastatyny, jak i jej czynnych metabolitów w osoczu są wyższe u zdrowych osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi dorosłymi. Jednakże, co istotne z klinicznego punktu widzenia, wpływ atorwastatyny na stężenie lipidów był porównywalny w obu grupach wiekowych, co sugeruje, że mimo różnic w farmakokinetyce, skuteczność terapeutyczna pozostaje na podobnym poziomie.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka atorwastatyny została zbadana również w populacji pediatrycznej. W 8-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, z wyjściowym stężeniem LDL-C wynoszącym co najmniej 4 mmol/L, analizowano dwie grupy pacjentów:

• Pacjenci w I stopniu dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 15)
• Pacjenci w co najmniej II stopniu dojrzałości płciowej wg skali Tannera (N = 24)

W badaniu stosowano atorwastatynę w dawce 5 mg lub 10 mg w postaci tabletek do rozgryzania i żucia, bądź w dawce 10 mg lub 20 mg w postaci tabletek powlekanych.¹²

Analiza farmakokinetyki populacyjnej atorwastatyny w grupie pediatrycznej wykazała, że jedyną znamienną współzmienną wpływającą na parametry farmakokinetyczne była masa ciała pacjenta. Pozorny klirens atorwastatyny po podaniu doustnym u dzieci i młodzieży był podobny do klirensu stwierdzanego u dorosłych po uwzględnieniu różnic w masie ciała (po allometrycznym zeskalowaniu). Co istotne, w całym zakresie narażenia na atorwastatynę i o-hydroksyatorwastatynę stwierdzano utrzymujące się zmniejszenie stężenia LDL-C i cholesterolu całkowitego (TC).¹³

Różnice związane z płcią

Badania farmakokinetyczne wykazały różnice w stężeniach atorwastatyny i jej czynnych metabolitów pomiędzy kobietami a mężczyznami. U kobiet zaobserwowano:

• Wartość Cmax wyższą o około 20% w porównaniu z mężczyznami
• Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu) niższą o około 10% w porównaniu z mężczyznami

Mimo tych różnic w parametrach farmakokinetycznych, nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we wpływie atorwastatyny na stężenie lipidów u kobiet i mężczyzn. Różnice te nie wymagają zatem dostosowania dawkowania w zależności od płci.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Uszkodzenie nerek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne atorwastatyny. W badaniach nie stwierdzono istotnego wpływu chorób nerek na stężenie w osoczu zarówno samej atorwastatyny, jak i jej czynnych metabolitów. Również wpływ na stężenie lipidów pozostaje niezmienny. Wynika to z faktu, że nerki nie odgrywają istotnej roli w eliminacji atorwastatyny, która odbywa się głównie drogą żółciową.¹⁵

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Zaburzenia czynności wątroby mają znaczący wpływ na farmakokinetykę atorwastatyny. U pacjentów z przewlekłą poalkoholową chorobą wątroby w stadium Child-Pugh B obserwuje się dramatyczne zwiększenie stężenia atorwastatyny i jej czynnych metabolitów w osoczu:

• Wartość Cmax jest około 16-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową funkcją wątroby
• Wartość AUC jest około 11-krotnie wyższa niż u osób z prawidłową funkcją wątroby

Tak znaczne zwiększenie narażenia na atorwastatynę i jej metabolity u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wymaga szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów oraz dostosowania dawkowania.¹⁶

Wpływ polimorfizmu genetycznego

Istotnym czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę atorwastatyny jest polimorfizm genetyczny transporterów wątrobowych. Wychwyt atorwastatyny przez wątrobę, podobnie jak innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, odbywa się za pośrednictwem transportera OATP1B1, kodowanego przez gen SLCO1B1.¹⁷

U pacjentów z polimorfizmem genu SLCO1B1 istnieje ryzyko zwiększonego narażenia na atorwastatynę, co może prowadzić do podwyższonego ryzyka wystąpienia rabdomiolizy – poważnego działania niepożądanego związanego ze stosowaniem statyn.¹⁸

Szczególnie istotny jest wariant c.521CC genu SLCO1B1, który wiąże się z większym o 2,4 razy narażeniem na atorwastatynę (wyrażonym jako AUC) w porównaniu z osobami posiadającymi wariant c.521TT. U pacjentów z tym wariantem genotypowym możliwe jest genetycznie uwarunkowane upośledzenie wychwytu wątrobowego atorwastatyny, co może wpływać na jej skuteczność terapeutyczną, choć pełne implikacje kliniczne nie zostały jeszcze jednoznacznie określone.¹⁹