Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się szczególnym profilem farmakokinetycznym, który ma istotne znaczenie w praktyce klinicznej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem różnych populacji pacjentów i czynników wpływających na jego dystrybucję w organizmie.¹

Wchłanianie i biodostępność

Rywaroksaban cechuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki.² Proces wchłaniania jest niemal całkowity, co przekłada się na wysoką biodostępność po podaniu doustnym tabletki w dawce 2,5 mg i 10 mg (80-100%), niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy z posiłkiem.³

W przypadku tabletek 15 mg i 20 mg biodostępność jest zależna od przyjmowania pokarmu. Dla tabletki 20 mg biodostępność przy przyjmowaniu na czczo wynosi 66%, natomiast przyjęcie jej z posiłkiem zwiększa średnią wartość AUC o 39% w porównaniu do stanu na czczo.⁴ Dlatego rywaroksaban w dawkach 15 mg i 20 mg powinien być przyjmowany podczas posiłku.⁵

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje charakterystykę niemal liniową w zakresie dawek do około 15 mg przyjmowanych raz na dobę na czczo. Przy przyjmowaniu z posiłkiem, tabletki o mocy 10 mg, 15 mg i 20 mg wykazują proporcjonalność do dawki.⁶ Przy wyższych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁷

Zmienność farmakokinetyczna rywaroksabanu jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁸

Wpływ miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym

Wchłanianie rywaroksabanu jest w istotnym stopniu zależne od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Gdy lek uwalniany jest w proksymalnym odcinku jelita cienkiego, obserwuje się zmniejszenie AUC i Cmax o odpowiednio 29% i 56% w porównaniu z tabletką.⁹ Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu, gdy rywaroksaban uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.¹⁰ Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, ponieważ może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i związanej z tym obniżonej ekspozycji na lek.¹¹

Alternatywne sposoby podawania

Biodostępność (AUC i Cmax) rywaroksabanu w dawce 20 mg podawanego doustnie w formie rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym lub w postaci wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następującym po tym płynnym posiłkiem) jest porównywalna z biodostępnością całej tabletki.¹² Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te prawdopodobnie dotyczą również mniejszych dawek leku.¹³

Dystrybucja leku w organizmie

Rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami – stopień wiązania wynosi około 92-95%.¹⁴ Lek charakteryzuje się umiarkowaną objętością dystrybucji, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁵

Metabolizm i eliminacja

Przemiany metaboliczne dotyczą około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem.¹⁶ Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹⁷

Biotransformacja rywaroksabanu zachodzi za pośrednictwem enzymów CYP3A4, CYP2J2 oraz poprzez przemiany niezależne od układu cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹⁸ Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – breast cancer resistance protein).¹⁹

W osoczu ludzkim rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem, bez obecności głównego czy aktywnego krążącego metabolitu.²⁰ Klirens ogólnoustrojowy wynosi około 10 L/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.²¹

Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.²² Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi od 5 do 9 godzin u osób młodych oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.²³

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Różnice związane z płcią

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej.²⁴ Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej i żeńskiej.²⁵

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) są około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu.²⁶ Pomimo tych różnic nie ma konieczności dostosowywania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.²⁷

Wpływ masy ciała

U dorosłych pacjentów o skrajnych wartościach masy ciała (<50 kg lub >120 kg) wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu jest niewielki (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania.²⁸ U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała, a analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w tej grupie pacjentów.²⁹

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych pacjentów nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.³⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu jest zróżnicowany w zależności od stopnia nasilenia tych zaburzeń:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child-Pugh) – stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.³¹
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh) – stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników.³² Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa.³³ U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, stwierdzano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.³⁴

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie bardziej wydłużony.³⁵ Pacjenci ci wykazywali również większą podatność na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD (farmakokinetyczno/farmakodynamicznej) pomiędzy stężeniem a PT.³⁶

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.³⁷ Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child-Pugh.³⁸

Brak jest również danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.³⁹

Zaburzenia czynności nerek

U dorosłych pacjentów ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek, co określono na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny:⁴⁰

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 15 mL/min.⁴¹ Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza (92-95%) nie należy się spodziewać, że lek będzie podlegał dializie.⁴²

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 mL/min.⁴³ Należy zachować ostrożność stosując rywaroksaban u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min.⁴⁴

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 mL/min/1,73 m²).⁴⁵

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG), średnia geometryczna stężenia leku (z 90% przedziałem predykcji) mierzona w różnych momentach po podaniu wynosiła:⁴⁶

• 2-4 godziny po podaniu (w przybliżeniu maksymalne stężenie): 215 µg/L (22-535 µg/L)
• około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu minimalne stężenie): 32 µg/L (6-239 µg/L)

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Rywaroksaban wykazuje określoną zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem leku w osoczu a różnymi farmakodynamicznymi punktami końcowymi. Zależność ta była oceniana w szerokim zakresie dawek (5-30 mg dwa razy na dobę).⁴⁷

Hamowanie czynnika Xa i PT

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax (model maksymalnego efektu).⁴⁸ Natomiast dla czasu protrombinowego (PT) lepszy okazał się model odcięcia liniowego.⁴⁹

W zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin początkowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3 do 4 s/(100 µg/L).⁵⁰

Wyniki analiz PK/PD z badań II i III fazy były zgodne z danymi uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników.⁵¹

Stosowanie u dzieci

Opakowanie rozpoczynające leczenie lekiem Bevimlar przeznaczone jest wyłącznie do stosowania u osób dorosłych i nie powinno być stosowane u dzieci i młodzieży.⁵²