Właściwości farmakodynamiczne
Bevimlar 15 mg; 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rywaroksaban, substancja czynna preparatu Bevimlar, należy do grupy farmakoterapeutycznej bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (kod ATC: B01AF01). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz określonymi właściwościami farmakodynamicznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne w leczeniu i profilaktyce stanów zakrzepowo-zatorowych.

Mechanizm działania

Rywaroksaban jest wysoce wybiórczym, bezpośrednim inhibitorem czynnika Xa, wykazującym biodostępność po podaniu doustnym. Poprzez hamowanie aktywności czynnika Xa, lek przerywa zarówno wewnątrz- jak i zewnątrzpochodną drogę kaskady krzepnięcia krwi. Mechanizm ten prowadzi do hamowania wytwarzania trombiny oraz zapobiega powstawaniu zakrzepów. Istotne jest, że rywaroksaban nie hamuje bezpośrednio trombiny (aktywowanego czynnika II), a badania nie wykazały jego wpływu na płytki krwi.¹

Wpływ na parametry układu krzepnięcia

U ludzi hamowanie aktywności czynnika Xa przez rywaroksaban wykazuje ścisłą zależność od dawki. Lek wpływa na czas protrombinowy (PT) w sposób proporcjonalny do zastosowanej dawki. Przy oznaczeniach z użyciem odczynnika Neoplastin obserwuje się silną korelację (r=0,98) między stężeniem substancji czynnej w osoczu a wartościami PT. Należy zaznaczyć, że zastosowanie innych odczynników może prowadzić do uzyskania odmiennych wyników. Ponieważ Międzynarodowy Współczynnik Znormalizowany (INR) jest skalibrowany i zwalidowany wyłącznie dla kumaryn, nie należy stosować go do oceny działania innych antykoagulantów, w tym rywaroksabanu. Wartości PT powinny być podawane w sekundach.²

Badania kliniczne wykazały charakterystyczne zakresy wartości PT (Neoplastin) u pacjentów stosujących rywaroksaban w różnych wskazaniach:

• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz profilaktyce nawrotów, dla dawki 15 mg rywaroksabanu stosowanej dwa razy na dobę, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki (maksymalne działanie) uzyskano wartości od 17 do 32 sekund (5/95 percentyli). W najniższym punkcie działania leku (8-16 godzin po przyjęciu) wartości te wynosiły od 14 do 24 sekund.³
• Dla dawki 20 mg rywaroksabanu stosowanej raz na dobę, w tym samym wskazaniu, w czasie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki wartości PT mieściły się w zakresie od 15 do 30 sekund (5/95 percentyli), natomiast w najniższym punkcie działania (18-30 godzin po przyjęciu) od 13 do 20 sekund.⁴
• U pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, otrzymujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w celu profilaktyki udaru i zatorowości obwodowej, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki wartości PT wynosiły od 14 do 40 sekund (5/95 percentyli). W najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu) wartości te wynosiły od 12 do 26 sekund.⁵
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, otrzymujących rywaroksaban w dawce 15 mg raz na dobę w tym samym wskazaniu, w czasie 1-4 godzin po przyjęciu tabletki wartości PT wynosiły od 10 do 50 sekund (5/95 percentyli), a w najniższym punkcie działania (16-36 godzin po przyjęciu) od 12 do 26 sekund.⁶

Warto zauważyć, że czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) oraz HepTest również ulegają wydłużeniu w sposób zależny od dawki rywaroksabanu, jednak nie zaleca się stosowania tych badań do oceny działania farmakodynamicznego leku.⁷

Odwracanie efektu przeciwzakrzepowego

Przeprowadzono farmakologiczne badanie kliniczne oceniające możliwość odwracania działania farmakodynamicznego rywaroksabanu u zdrowych osób dorosłych (n=22). Badano działanie jednokrotnych dawek (50 j.m./kg) dwóch różnych rodzajów koncentratów czynników zespołu protrombiny (PCC):

• Trójczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, IX i X) – powodował skrócenie średnich wartości PT (Neoplastin) o około 1,0 sekundę w ciągu 30 minut.
• Czteroczynnikowego PCC (zawierającego czynniki II, VII, IX i X) – powodował skrócenie PT o około 3,5 sekundy.

Co istotne, trójczynnikowy PCC wykazywał silniejsze i szybsze działanie w zakresie odwracania zmian w endogennym wytwarzaniu trombiny w porównaniu z czteroczynnikowym PCC.⁸

Monitorowanie leczenia

W codziennej praktyce klinicznej nie ma konieczności monitorowania parametrów układu krzepnięcia w czasie leczenia rywaroksabanem. Jednakże w przypadku wskazań klinicznych stężenie rywaroksabanu może być oznaczone za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Program badań klinicznych

Program badań klinicznych rywaroksabanu został zaprojektowany w celu wykazania skuteczności leku w początkowym i kontynuowanym leczeniu ostrej zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatorowości płucnej (ZP) oraz w profilaktyce nawrotów tych stanów. Program ten obejmował cztery randomizowane badania kliniczne III fazy z grupą kontrolną:

• Einstein DVT
• Einstein PE
• Einstein Extension
• Einstein Choice

Dodatkowo przeprowadzono wstępną analizę zbiorczą dla badań Einstein DVT i Einstein PE. Łącznie w tych badaniach wzięło udział ponad 12 800 pacjentów, a całkowity czas trwania terapii sięgał do 21 miesięcy.¹⁰

Badanie Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT uczestniczyło 3 449 pacjentów z ostrą ZŻG, badanych pod kątem leczenia ZŻG i profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Z badania wykluczono pacjentów z objawową ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Schemat dawkowania rywaroksabanu obejmował:

• Przez pierwsze 3 tygodnie: 15 mg dwa razy na dobę
• Następnie: 20 mg raz na dobę

W grupie kontrolnej stosowano terapię enoksaparyną przez co najmniej 5 dni w skojarzeniu z antagonistą witaminy K (VKA) do czasu osiągnięcia terapeutycznego zakresu PT/INR (≥2,0). Następnie leczenie kontynuowano antagonistą witaminy K z dostosowaną dawką w celu utrzymania wartości PT/INR w zakresie terapeutycznym od 2,0 do 3,0.¹¹

Badanie Einstein PE

W badaniu Einstein PE uczestniczyło 4 832 pacjentów z ostrą ZP, badanych pod kątem leczenia ZP oraz profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Czas trwania leczenia wynosił 3, 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. Schemat dawkowania rywaroksabanu był taki sam jak w badaniu Einstein DVT:

• Przez pierwsze 3 tygodnie: 15 mg dwa razy na dobę
• Następnie: 20 mg raz na dobę

Grupa kontrolna otrzymywała identyczny schemat leczenia jak w badaniu Einstein DVT – enoksaparynę w skojarzeniu z antagonistą witaminy K.¹²

Badanie Einstein Extension

W badaniu Einstein Extension uczestniczyło 1 197 pacjentów z ZŻG lub ZP, badanych pod kątem profilaktyki nawrotowej ZŻG i ZP. Pacjenci ci zakończyli wcześniej 6- lub 12-miesięczne leczenie zakrzepicy żył głębokich. Dodatkowy czas trwania leczenia wynosił 6 lub 12 miesięcy, w zależności od oceny klinicznej badacza. W tym badaniu porównywano rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę z placebo.¹³

Badanie Einstein Choice

W badaniu Einstein Choice uczestniczyło 3 396 pacjentów z potwierdzoną objawową ZŻG i/lub ZP, którzy ukończyli od 6 do 12 miesięcy leczenia przeciwzakrzepowego. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności w profilaktyce ZP zakończonej zgonem lub nawrotowej objawowej ZŻG lub ZP niezakończonej zgonem. Z badania wykluczono pacjentów ze wskazaniem do stałego przyjmowania leków przeciwzakrzepowych w dawce terapeutycznej.

Okres leczenia wynosił do 12 miesięcy, z medianą 351 dni. W badaniu porównywano:

• Rywaroksaban 20 mg raz na dobę
• Rywaroksaban 10 mg raz na dobę
• Kwas acetylosalicylowy 100 mg raz na dobę

Pierwszorzędowym kryterium skuteczności była objawowa nawrotowa żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ) zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.¹⁴

Kryteria oceny w badaniach

W badaniach Einstein DVT, PE i Extension zastosowano jednakowe kryteria oceny skuteczności:

• Pierwszorzędowe kryterium skuteczności: objawowa nawrotowa ŻChZZ zdefiniowana jako połączenie nawrotowej ZŻG lub ZP zakończonej zgonem lub niezakończonej zgonem.
• Drugorzędowe kryterium skuteczności: połączenie nawrotowej ŻChZZ, ZP niezakończonej zgonem i śmiertelności ze wszystkich przyczyn.¹⁵

Wyniki badania Einstein DVT

W badaniu Einstein DVT wykazano, że rywaroksaban jest równoważny terapii enoksaparyną/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p<0,0001 w teście równoważności; współczynnik ryzyka: 0,680 [0,443-1,042], p=0,076 w teście nadrzędności). Wstępnie określona korzyść kliniczna netto (pierwszorzędowe kryterium skuteczności plus poważne krwawienia) była raportowana ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,67 ([95% CI=0,47-0,95], nominalna wartość p=0,027) na korzyść rywaroksabanu.<sup data-drug="Bevimlar" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniu Einstein DVT (patrz Tabela 4) wykazano, że rywaroksaban jest równoważny enoksaparynie/VKA dla pierwszorzędowego kryterium skuteczności (p16

Wartości INR w grupie kontrolnej mieściły się w przedziale terapeutycznym średnio przez 60,3% czasu trwania leczenia (średni czas leczenia wynosił 189 dni). Dla grup o zakładanym czasie leczenia 3, 6 i 12 miesięcy, wartości INR mieściły się w przedziale terapeutycznym odpowiednio przez 55,4%, 60,1% i 62,8% czasu.¹⁷

Interesującym aspektem badania była analiza podgrup ośrodków badawczych pod względem kontroli wartości INR. Nie wykazano wyraźnej korelacji pomiędzy średnim poziomem kontroli TTR (odsetek czasu, przez który INR mieści się w przedziale terapeutycznym 2,0-3,0) a częstością nawrotowej ŻChZZ (p=0,932 dla interakcji). W podgrupie ośrodków o najwyższej kontroli, współczynnik ryzyka dla rywaroksabanu w porównaniu z warfaryną wyniósł 0,69 (95% CI: 0,35-1,35).¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania

Analizy bezpieczeństwa wykazały, że wskaźniki częstości występowania poważnych lub klinicznie istotnych innych niż poważne krwawienia (pierwszorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania), jak również poważnych krwawień (drugorzędowy punkt końcowy bezpieczeństwa stosowania) były podobne dla grup leczonych rywaroksabanem i enoksaparyną/VKA.¹⁹