Właściwości farmakokinetyczne leku Azyter (15 mg/g, krople do oczu, roztwór w pojemniku jednodawkowym)

Krople do oczu Azyter zawierają azytromycynę dwuwodną w stężeniu 15 mg/g, co odpowiada 14,3 mg azytromycyny w 1 g roztworu. Jeden pojemnik jednodawkowy zawiera 3,74 mg azytromycyny dwuwodnej w 250 mg klarownego, bezbarwnego do lekko żółtego, oleistego roztworu. ¹

Charakterystyka farmakokinetyczna

W badaniach farmakokinetycznych dotyczących miejscowego podania kropli do oczu Azyter nie stwierdzono obecności azytromycyny we krwi pacjentów leczonych z powodu bakteryjnego zapalenia spojówek po podaniu leku w zalecanych dawkach. Próg wykrywalności wynosił 0,0002 μg/mL osocza, co wskazuje na brak istotnego wchłaniania ogólnoustrojowego substancji czynnej po podaniu miejscowym do oka. ²

Należy zaznaczyć, że badania farmakokinetyczne produktu Azyter zostały przeprowadzone wyłącznie w populacji dorosłych pacjentów. ³

Właściwości farmakodynamiczne

Azytromycyna należy do antybiotyków makrolidowych drugiej generacji, z grupy azalidów (kod ATC S01AA26). Mechanizm działania polega na hamowaniu syntezy białek w komórce bakteryjnej poprzez przyłączenie się do podjednostki 50S rybosomu i blokowanie przemieszczania się łańcucha peptydowego. ⁴

Mechanizmy oporności bakterii

U bakterii zidentyfikowano trzy główne mechanizmy oporności na antybiotyki makrolidowe:

• Modyfikacja punktu uchwytu – kontrolowana przez metylazy kodowane przez gen erm (fenotyp MLSB), prowadząca do oporności krzyżowej na różne grupy antybiotyków⁵
• Modyfikacja antybiotyku⁶
• Zaburzenie transportu antybiotyku (czynne wypompowywanie) – u paciorkowców mechanizm ten jest zależny od genu mef, prowadząc do powstania fenotypu M⁷

Stężenia graniczne

Według wytycznych EUCAST (Europejski Komitet ds. oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów) dla azytromycyny określono następujące stężenia graniczne dla mikroorganizmów związanych ze wskazaniami produktu Azyter:

*spp obejmuje wszystkie gatunki z tego rodzaju

Należy zwrócić uwagę, że powyższe stężenia graniczne i spektrum działania in-vitro odnoszą się do działania ogólnoustrojowego. Mogą one nie mieć zastosowania do leku podawanego miejscowo z uwagi na osiągane lokalnie wysokie stężenia oraz wpływ fizykochemicznych właściwości miejsca podawania na aktywność leku. W przypadku innych gatunków EUCAST pozwala na wykorzystanie erytromycyny do określenia wrażliwości bakterii na azytromycynę. ^{4 mg/l. Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l i R > 0,5 mg/l. Neisseria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l i R > 0,5 mg/l. Staphylococcus spp*: S ≤ 1,0 mg/l i R > 2,0 mg/l. Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,25 mg/l i R > 0,5 mg/l. Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l i R > 0,5 mg/l. *spp obejmuje wszystkie gatunki z tego rodzaju. […] W przypadku innych gatunków EUCAST pozwala na wykorzystanie erytromycyny do określenia wrażliwości wymienionych bakterii na azytromycynę.”>8}

Częstość występowania nabytej oporności dla wybranych gatunków różni się w zależności od regionu geograficznego i czasu, dlatego istotne jest uzyskanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest duża, a skuteczność stosowania leku przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń budzi wątpliwości, zaleca się konsultację z ekspertem. ⁹

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny wobec drobnoustrojów odpowiadających wskazaniom produktu Azyter przedstawia się następująco:

Gatunki zwykle wrażliwe:

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
  • Moraxella (Branhamella) catarrhalis
  • Neisseria gonorrhoeae
  • Haemophilus influenzae
  • Haemophilus parainfluenzae
• Inne drobnoustroje:
  • Chlamydia trachomatis*

Gatunki, dla których oporność nabyta może stanowić problem:

• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
  • Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę i metycylinowrażliwy)
  • Staphylococcus, koagulazo-ujemny (oporny na metycylinę i metycylinowrażliwy)
  • Streptococcus pneumoniae
  • Streptococcus pyogenes
  • Streptococci viridans
  • Streptococcus agalactiae
  • Streptococcus grupy G

Mikroorganizmy oporne z natury:

• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
  • Corynebacterium spp.
  • Enterococcus faecium
• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
  • Pseudomonas aeruginosa
  • Acinetobacter
  • Enterobacteriaceae

* Skuteczność kliniczna potwierdzona w badaniach na wrażliwych mikroorganizmach dla zalecanych wskazań.
$ Naturalna średnia wrażliwość.
¹ Zapalenie spojówek spowodowane przez Neisseria gonorrhoeae wymaga dodatkowo leczenia ogólnoustrojowego.¹⁰

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przedklinicznych na zwierzętach wykazano, że azytromycyna może powodować przemijającą fosfolipidozę. Efekt ten obserwowano po doustnym podaniu dawek przekraczających około 300 razy dawki stosowane do oka u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie kliniczne tego zjawiska. ¹¹

Badania elektrofizjologiczne wykazały, że azytromycyna może wydłużać odcinek QT elektrokardiogramu. ¹²

Badania toksykologiczne

Potencjalne działanie rakotwórcze: Nie przeprowadzono długotrwałych badań na zwierzętach oceniających potencjalne działanie rakotwórcze azytromycyny. ¹³

Potencjalne działanie mutagenne: Podczas badań in vitro i in vivo nie wykazano genetycznych i chromosomalnych mutacji w przyjętych modelach testowych. ¹⁴

Toksyczny wpływ na rozrodczość: W badaniach na szczurach nie stwierdzono działania embriotoksycznego po doustnym podawaniu azytromycyny. U szczurów otrzymujących azytromycynę w dawkach 100 mg/kg m.c./dobę i 200 mg/kg m.c./dobę zaobserwowano niewielkie opóźnienie kostnienia u płodu oraz zwiększenie masy ciała u matki. W okresie okołoporodowym i pourodzeniowym opóźnienie kostnienia obserwowano po stosowaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg/dobę i większej. Takie działanie występowało po podaniu dawek przekraczających 1000 razy maksymalne narażenie u człowieka po podaniu do oka, co wskazuje na szeroki przedział bezpieczeństwa i brak znaczącego ryzyka wpływu na rozrodczość u ludzi. ¹⁵

Toksyczność oczna: Podanie produktu Azyter do oka u zwierząt dwa lub trzy razy na dobę przez 28 dni nie wykazało działania toksycznego zarówno miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. ¹⁶

Dane z badań klinicznych

Jaglicze zapalenie spojówek wywołane przez Chlamydia trachomatis

W dwumiesięcznych, randomizowanych, podwójnie maskowanych badaniach porównano skuteczność produktu Azyter z pojedynczą dawką doustną azytromycyny w leczeniu jaglicy u 670 dzieci w wieku 1-10 lat. Podstawową ocenianą zmienną był stan kliniczny w dniu 60, określany jako stopień TF0 według uproszczonej skali WHO. Wskaźnik wyleczenia w 60. dniu wyniósł 96,3% dla produktu Azyter podawanego dwa razy na dobę przez 3 dni, co było porównywalne z wynikiem 96,6% uzyskanym po zastosowaniu azytromycyny doustnie. ¹⁷

Przeprowadzono również wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie IV fazy oceniające skuteczność kliniczną produktu Azyter (podawanego dwa razy na dobę przez 3 dni) w leczeniu i profilaktyce jaglicy w populacji 112 000 osób w wieku od urodzenia w północnym Kamerunie. Przeprowadzono trzy roczne okresy leczenia, a głównym punktem końcowym była częstość występowania aktywnej jaglicy, definiowanej jako jaglicze zapalenie mieszków włosowych lub silny jagliczny stan zapalny (TF+TI0 lub TF+TI+). Ocenę kliniczną przeprowadzano każdego roku na próbie 2400 dzieci w wieku ≥1 i <10 lat, wybranych metodą doboru losowego grupowego. Częstość występowania aktywnej jaglicy zmniejszyła się z 31,1% w roku wyjściowym (przed zastosowaniem preparatu Azyter) do 6,3% w pierwszym roku, 3,1% w drugim roku i 3,1% w trzecim roku. W całej populacji nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z badanym lekiem. <sup data-drug="Azyter" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Azyter (wkraplanego dwa razy na dobę przez 3 dni) w leczeniu i profilaktyce jaglicy w całej populacji (w wieku od urodzenia) na obszarze północnego Kamerunu (112 000 osób) oceniono w wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu IV fazy. Przeprowadzono trzy roczne okresy leczenia. Głównym punktem końcowym była częstość występowania aktywnej jaglicy tj. jagliczego zapalenia mieszków włosowych lub silnego jagliczego stanu zapalnego (TF+TI0 lub TF+TI+). Do analizy każdego roku przeprowadzano ocenę kliniczną jaglicy na próbie 2400 dzieci w wieku ≥1 i 18

Ropne bakteryjne zapalenie spojówek

Skuteczność produktu Azyter oceniano w randomizowanych badaniach, maskowanych dla badacza, porównujących Azyter podawany dwa razy na dobę przez 3 dni z kroplami do oczu zawierającymi tobramycynę 0,3% (podawanymi co dwie godziny przez 2 dni, a następnie 4 razy na dobę przez 5 dni) w leczeniu ropnego zapalenia spojówek. Badanie obejmowało 1043 pacjentów (grupa ITT), w tym 109 dzieci w wieku do 11 lat (z 5 noworodkami w wieku 0-27 dni) oraz 38 dzieci i niemowląt (w wieku 28 dni-23 miesiące). W grupie per protocol (PP) liczącej 471 osób nie było noworodków, ale uczestniczyło 16 niemowląt i małych dzieci. Badania prowadzono w różnych regionach Europy, Afryki Północnej i Indii.

Głównym punktem końcowym był stan wyleczenia w dniu 9 w grupie PP, definiowany jako brak nastrzyku spojówkowego i wydzieliny ropnej. Wskaźnik wyleczenia w dniu 9 wyniósł 87,8% dla produktu Azyter i 89,4% dla tobramycyny, wykazując nie gorszą skuteczność azytromycyny. Również skuteczność mikrobiologiczna preparatu Azyter była porównywalna z tobramycyną. ¹⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Azyter u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zamaskowanym badaczem, porównującym ten produkt z tobramycyną u 282 analizowanych pacjentów z rozpoznaniem ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek, w tym 148 pacjentów w podgrupie od urodzenia do wieku poniżej 24 miesięcy. Pacjenci otrzymywali Azyter wkraplany dwa razy dziennie przez 3 dni lub krople do oczu z tobramycyną 0,3% wkraplane co dwie godziny przez 2 dni, a następnie cztery razy dziennie przez 5 dni.

Głównym kryterium oceny skuteczności było kliniczne wyleczenie oka o gorszym stanie w trzecim dniu (D3) u pacjentów, u których w dniu 0 (D0) stwierdzono obecność bakterii. Wskaźnik klinicznego wyleczenia w oku o gorszym stanie w D3 był znacznie lepszy dla produktu Azyter (47%) niż dla tobramycyny (28%). W dniu 7 wyleczenie kliniczne osiągnięto u 89% pacjentów leczonych produktem Azyter, w porównaniu do 78% w grupie leczonej tobramycyną. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie analizy bakteriologicznej w dniu 7.

Azyter wkraplany dwa razy dziennie przez 3 dni był dobrze tolerowany we wszystkich grupach wiekowych w tym badaniu. Zdarzenia niepożądane obserwowane u dzieci były podzbiorem tych, które występują u dorosłych, nie zidentyfikowano żadnych nowych działań niepożądanych. Nie wykazano również zależności między wiekiem pacjentów a występowaniem objawów klinicznych. Krótki czas trwania leczenia, niewielka liczba potrzebnych zakropleń oraz łatwość podawania preparatu zostały docenione zarówno przez dzieci, jak i rodziców. <sup data-drug="Azyter" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dzieci i młodzież. Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Azyter u dzieci w wieku 18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zamaskowanym badaczem, gdzie porównywano ten produkt z tobramycyną u 282 analizowanych pacjentów z rozpoznaniem ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek (w tym 148 pacjentów w podgrupie 0 dni – 20