Właściwości farmakodynamiczne
Azyter 15 mg/g

Właściwości farmakodynamiczne leku Azyter

Azyter (krople do oczu zawierające azytromycynę 15 mg/g) należy do grupy farmakoterapeutycznej antybiotyków, kodu ATC S01AA26. Kompleksowe działanie farmakodynamiczne tego leku obejmuje szereg właściwości, które decydują o jego skuteczności w leczeniu zakażeń oka. Poniżej przedstawiono szczegółowe omówienie tych właściwości z uwzględnieniem mechanizmu działania, spektrum przeciwbakteryjnego oraz danych klinicznych potwierdzających skuteczność.¹

Mechanizm działania

Azytromycyna jest antybiotykiem makrolidowym drugiej generacji, należącym do grupy antybiotyków azalidowych. Jej działanie przeciwbakteryjne polega na hamowaniu syntezy białek w komórce bakteryjnej, co następuje w wyniku przyłączenia się do podjednostki 50S rybosomu i zablokowania przemieszczania się łańcucha peptydowego. Efektem tego działania jest zahamowanie wzrostu i namnażania się bakterii.²

Mechanizmy oporności

W przypadku bakterii zidentyfikowano trzy główne mechanizmy oporności na antybiotyki makrolidowe, do których należy azytromycyna:

• Modyfikacja punktu uchwytu
• Modyfikacja antybiotyku
• Zaburzenie transportu antybiotyku (mechanizm czynnego wypompowywania)

Opisano różne mechanizmy czynnego wypompowywania antybiotyku z komórki bakteryjnej. U paciorkowców wypompowywanie jest zależne od genu mef, co prowadzi do uzyskania oporności na makrolidy (fenotyp M). Z kolei modyfikacja punktu uchwytu jest kontrolowana przez metylazy kodowane przez gen erm (fenotyp MLSB), powodując powstawanie oporności krzyżowej na różne grupy antybiotyków.³

Stężenia graniczne

Stężenia graniczne określają wartości MIC (minimalne stężenie hamujące), które pozwalają klasyfikować drobnoustroje jako wrażliwe (S) lub oporne (R) na działanie antybiotyku. Należy zaznaczyć, że stężenia graniczne i spektrum działania in-vitro przedstawione poniżej odnoszą się do działania ogólnoustrojowego azytromycyny. Podane wartości mogą nie mieć bezpośredniego zastosowania do leku podawanego miejscowo (kropli do oczu) ze względu na osiągane miejscowe stężenia oraz fizykochemiczne właściwości miejsca podawania, które mogą modyfikować aktywność leku.⁴

Zgodnie z wytycznymi EUCAST (Europejski Komitet ds. oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów) dla azytromycyny określono następujące stężenia graniczne:⁵

*spp obejmuje wszystkie gatunki z tego rodzaju

W przypadku innych gatunków drobnoustrojów EUCAST dopuszcza wykorzystanie erytromycyny do określenia wrażliwości bakterii na azytromycynę.⁶

Występowanie nabytej oporności dla wybranych gatunków może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu, dlatego istotne jest uzyskanie lokalnej informacji o oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach wątpliwych, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest duża, a skuteczność stosowania leku może być ograniczona, zaleca się zasięgnięcie porady eksperta.⁷

Spektrum przeciwbakteryjne

Zakres działania przeciwbakteryjnego azytromycyny wobec drobnoustrojów odpowiadających wskazaniom produktu leczniczego Azyter przedstawia się następująco:⁸

Gatunki zwykle wrażliwe

Gram-ujemne bakterie tlenowe:

• Moraxella (Branhamella) catarrhalis
• Neisseria gonorrhoeae
• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae

Inne drobnoustroje:

• Chlamydia trachomatis*

Gatunki, dla których oporność nabyta może stanowić problem

Gram-dodatnie bakterie tlenowe:

• Staphylococcus aureus (oporny na metycylinę i metycylinowrażliwy)
• Staphylococcus, koagulazo-ujemny (oporny na metycylinę i metycylinowrażliwy)
• Streptococcus pneumoniae
• Streptococcus pyogenes
• Streptococci viridans
• Streptococcus agalactiae
• Streptococcus grupy G

Mikroorganizmy oporne z natury

Gram-dodatnie bakterie tlenowe:

• Corynebacterium spp.
• Enterococcus faecium

Gram-ujemne bakterie tlenowe:

• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter
• Enterobacteriaceae

* Skuteczność kliniczna została potwierdzona w badaniach na wrażliwych mikroorganizmach dla zalecanych wskazań.⁹

Należy zwrócić uwagę, że zapalenie spojówek spowodowane przez Neisseria gonorrhoeae wymaga leczenia ogólnoustrojowego.¹⁰

Dane z badań klinicznych

Jaglicze zapalenie spojówek

Skuteczność produktu Azyter w leczeniu jagliczego zapalenia spojówek wywołanego przez Chlamydia trachomatis oceniano w dwumiesięcznych, randomizowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą. Badania te porównywały skuteczność kropli do oczu Azyter z pojedynczą dawką doustną azytromycyny u 670 dzieci w wieku 1-10 lat. Głównym ocenianym parametrem był stan kliniczny w 60. dniu, definiowany jako stopień TF0 według uproszczonej skali WHO. Wyniki badań wykazały, że stopień wyleczenia przy zastosowaniu leku Azyter podawanego dwa razy na dobę przez 3 dni (96,3%) był porównywalny do skuteczności azytromycyny podawanej doustnie (96,6%).¹¹

Przeprowadzono również wieloośrodkowe, otwarte, jednoramienne badanie IV fazy oceniające skuteczność produktu Azyter w leczeniu i profilaktyce jaglicy w populacji 112 000 osób w północnym Kamerunie. Badanie objęło trzy roczne okresy leczenia. Głównym punktem końcowym była częstość występowania aktywnej jaglicy, definiowana jako jaglicze zapalenie mieszków włosowych lub silny jagliczny stan zapalny (TF+TI0 lub TF+TI+). Analizę przeprowadzano co roku na próbie 2400 losowo wybranych dzieci w wieku od 1 do 10 lat. Wyniki wykazały znaczącą redukcję częstości występowania aktywnej jaglicy z początkowych 31,1% (przed zastosowaniem leku Azyter) do 6,3% w pierwszym roku, 3,1% w drugim roku i 3,1% w trzecim roku. W trakcie badania nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem.<sup data-drug="Azyter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczna produktu leczniczego Azyter (wkraplanego dwa razy na dobę przez 3 dni) w leczeniu i profilaktyce jaglicy w całej populacji (w wieku od urodzenia) na obszarze północnego Kamerunu (112 000 osób) oceniono w wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniu IV fazy. Przeprowadzono trzy roczne okresy leczenia. Głównym punktem końcowym była częstość występowania aktywnej jaglicy tj. jagliczego zapalenia mieszków włosowych lub silnego jagliczego stanu zapalnego (TF+TI0 lub TF+TI+). Do analizy każdego roku przeprowadzano ocenę kliniczną jaglicy na próbie 2400 dzieci w wieku ≥1 i 12

Ropne bakteryjne zapalenie spojówek

Skuteczność produktu Azyter w leczeniu ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek oceniano w randomizowanych badaniach klinicznych z zaślepieniem badacza. Badania porównywały skuteczność kropli do oczu Azyter podawanych dwa razy na dobę przez 3 dni z kroplami do oczu zawierającymi tobramycynę 0,3%, które podawano co dwie godziny przez 2 dni, a następnie 4 razy na dobę przez 5 dni. W badaniach uczestniczyło 1043 pacjentów (grupa ITT), w tym 109 dzieci w wieku do 11 lat oraz 38 dzieci i niemowląt (w wieku od 28 dni do 23 miesięcy). Głównym ocenianym parametrem był stan wyleczenia w 9. dniu w grupie PP (n=471), definiowany jako brak nastrzyku spojówkowego i wydzieliny ropnej. Wyniki wykazały, że stopień wyleczenia przy zastosowaniu leku Azyter (87,8%) był porównywalny z wynikami uzyskanymi dla tobramycyny (89,4%). Również skuteczność mikrobiologiczna produktu Azyter była porównywalna z tobramycyną.¹³

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo produktu Azyter u dzieci i młodzieży w wieku ≤18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zaślepieniem badacza. Badanie porównywało skuteczność leku Azyter z tobramycyną u 282 pacjentów z ropnym bakteryjnym zapaleniem spojówek, w tym 148 pacjentów w podgrupie od urodzenia do wieku poniżej 24 miesięcy. Pacjenci otrzymywali albo Azyter (wkraplany dwa razy dziennie przez 3 dni), albo krople do oczu z tobramycyną 0,3% (wkraplane co dwie godziny przez 2 dni, a następnie cztery razy dziennie przez 5 dni).<sup data-drug="Azyter" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dzieci i młodzież. Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Azyter u dzieci w wieku 18 lat wykazano w randomizowanym badaniu z zamaskowanym badaczem, gdzie porównywano ten produkt z tobramycyną u 282 analizowanych pacjentów z rozpoznaniem ropnego bakteryjnego zapalenia spojówek (w tym 148 pacjentów w podgrupie 0 dni – 14

Głównym kryterium oceny skuteczności było kliniczne wyleczenie oka o gorszym stanie w trzecim dniu (D3) u pacjentów wykazujących obecność bakterii w dniu 0 (D0). Badanie wykazało, że wskaźnik klinicznego wyleczenia w oku o gorszym stanie w D3 był znacznie lepszy dla produktu Azyter (47%) niż dla tobramycyny (28%). W siódmym dniu (D7) 89% pacjentów leczonych produktem Azyter zostało wyleczonych, w porównaniu do 78% w grupie leczonej tobramycyną. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami w zakresie analizy bakteriologicznej w D7.¹⁵

Produkt Azyter (wkraplany dwa razy dziennie przez 3 dni) był dobrze tolerowany we wszystkich grupach wiekowych dzieci i młodzieży. Działania niepożądane obserwowane u dzieci stanowiły podzbiór działań występujących u osób dorosłych; nie zidentyfikowano żadnych nowych działań niepożądanych specyficznych dla populacji pediatrycznej. Ponadto nie wykazano zależności między wiekiem pacjentów a występującymi objawami klinicznymi.¹⁶

Istotną zaletą produktu Azyter w leczeniu dzieci jest krótki czas terapii (3 dni), niewielka liczba potrzebnych zakropleń (dwa razy dziennie) oraz łatwość podawania kropli, co zostało docenione zarówno przez dzieci, jak i ich rodziców.¹⁷