Właściwości farmakodynamiczne azytromycyny

Azytromycyna, dostępna w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej o mocy 250 mg oraz 500 mg, należy do antybiotyków makrolidowych, podgrupy azalidów. Zaklasyfikowana jest do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego (kod ATC: J01FA10). Azytromycyna to pochodna erytromycyny A, od której różni się strukturalnie dodatkowym atomem azotu wbudowanym w pierścień laktonowy, co nadaje jej unikalne właściwości farmakologiczne.¹

Mechanizm działania

Mechanizm działania azytromycyny opiera się na hamowaniu syntezy białka w komórce bakteryjnej. Lek działa poprzez przyłączenie się do podjednostki 50S rybosomu bakteryjnego, co prowadzi do zahamowania etapu translokacji w procesie syntezy białek. Ten mechanizm skutecznie blokuje namnażanie się wrażliwych drobnoustrojów.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

W przypadku azytromycyny kluczowym parametrem korelującym z jej skutecznością przeciwbakteryjną jest stosunek AUC (pole pod krzywą stężenia leku w czasie) do MIC (minimalne stężenie hamujące). Jest to najważniejszy wskaźnik farmakokinetyczno-farmakodynamiczny, który pozwala przewidzieć skuteczność terapeutyczną azytromycyny.³

Mechanizmy oporności bakterii na azytromycynę

Oporność drobnoustrojów na azytromycynę może mieć charakter naturalny lub nabyty. Badania mikrobiologiczne wykazały występowanie trzech głównych mechanizmów oporności bakterii na ten antybiotyk:⁴

• Zmiana miejsca docelowego działania – modyfikacja struktury rybosomu bakteryjnego
• Zmiana w transporcie antybiotyku – zaburzenie przenikania leku do komórki bakteryjnej
• Modyfikacja antybiotyku – enzymatyczna degradacja cząsteczki leku

Oporność bakterii Gram-dodatnich

U bakterii Gram-dodatnich oporność na makrolidy najczęściej wiąże się ze zmianą miejsca wiązania leku w komórce bakteryjnej. Szczególnie istotny jest mechanizm oporności typu MLSB, który może występować jako konstytutywny u gronkowców lub jako indukowalny u gronkowców i paciorkowców po ekspozycji na niektóre makrolidy. Za ten typ oporności odpowiadają nabyte geny z rodziny erm, kodujące enzymy metylazy, które działają w centrum transferazy peptydylowej 23S rybosomalnego RNA.⁵

Proces metylacji utrudnia wiązanie substancji przeciwbakteryjnych do rybosomów, co prowadzi do powstawania oporności krzyżowej. Oporność krzyżowa może dotyczyć wszystkich makrolidów (w przypadku oporności konstytutywnej), linkozamidów oraz streptogramin typu B, lecz nie wpływa na wrażliwość na streptograminy typu A.⁶

Rzadziej występującym mechanizmem oporności jest enzymatyczna degradacja antybiotyku poprzez esterazy oraz aktywne usuwanie leku z komórki bakteryjnej.⁷

Oporność bakterii Gram-ujemnych

Bakterie Gram-ujemne mogą wykazywać naturalną oporność na makrolidy ze względu na budowę ich zewnętrznej błony komórkowej, która utrudnia penetrację antybiotyku do wnętrza komórki. Niektóre makrolidy charakteryzujące się lepszą zdolnością przenikania przez osłony komórkowe mogą wykazywać aktywność wobec wybranych bakterii Gram-ujemnych.⁸

Dodatkowo, bakterie Gram-ujemne mogą produkować metylazę rybosomalną lub enzymy dezaktywujące makrolidy, co stanowi kolejny mechanizm oporności.⁹

Wartości graniczne wrażliwości na azytromycynę

Według Europejskiego Komitetu ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, wersja 12.0 z 2022 roku) przyjęto następujące graniczne wartości wrażliwości typowych patogenów na azytromycynę:¹⁰

*Przypis 1: Dane kliniczne dotyczące skuteczności makrolidów w leczeniu zakażeń dróg oddechowych wywołanych przez H. influenzae są niejednoznaczne ze względu na wysoki odsetek samoistnych wyleczeń. W przypadku konieczności badania skuteczności makrolidów wobec tego patogenu, należy zastosować epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) do wykrywania szczepów z nabytą opornością. Dla azytromycyny wartość ECOFF wynosi 4 mg/L.¹¹

**Przypis 2: Azytromycyna jest zawsze stosowana w terapii skojarzonej z innym skutecznym lekiem przeciwbakteryjnym. Do badania mechanizmów nabytej oporności wartość ECOFF wynosi 1 mg/mL.¹²

Spektrum przeciwbakteryjne azytromycyny

Częstość występowania oporności nabytej wśród różnych gatunków drobnoustrojów może się różnić w zależności od regionu geograficznego i zmieniać w czasie. Z tego powodu zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie w przypadku leczenia ciężkich zakażeń. W sytuacjach, gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle duże, że skuteczność produktu w niektórych rodzajach zakażeń budzi wątpliwości, wskazane jest zasięgnięcie opinii eksperta.¹³

Drobnoustroje zwykle wrażliwe na azytromycynę

Do gatunków bakterii, które zazwyczaj wykazują wrażliwość na azytromycynę, należą:¹⁴

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
  • Haemophilus influenzae* – patogen dróg oddechowych wrażliwy na azytromycynę w badaniach in vitro
  • Moraxella catarrhalis* – powszechny patogen dróg oddechowych, zwykle wysoce wrażliwy
• Inne gatunki bakterii:
  • Chlamydophila pneumoniae – wewnątrzkomórkowy patogen układu oddechowego
  • Chlamydia trachomatis – patogen przenoszony drogą płciową, wysoka wrażliwość na azytromycynę
  • Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
  • Mycobacterium avium – atypowa mykobakteria
  • Mycoplasma pneumoniae* – patogen wywołujący atypowe zapalenie płuc

Drobnoustroje z potencjalną opornością nabytą

Gatunki bakterii, u których może wystąpić oporność nabyta na azytromycynę:¹⁵

• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
  • Staphylococcus aureus* – z wyłączeniem szczepów opornych na metycylinę i erytromycynę
  • Streptococcus agalactiae – paciorkowiec grupy B
  • Streptococcus pneumoniae* – pneumokok, z wyłączeniem szczepów opornych na penicylinę
  • Streptococcus pyogenes* – paciorkowiec grupy A
• Inne gatunki bakterii:
  • Ureaplasma urealyticum – patogen układu moczowo-płciowego

Drobnoustroje naturalnie oporne na azytromycynę

Organizmy wykazujące naturalną oporność na azytromycynę to:¹⁶

• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe:
  • Staphylococcus aureus – szczepy oporne na metycylinę (MRSA) i szczepy oporne na erytromycynę
  • Streptococcus pneumoniae – szczepy oporne na penicylinę
• Bakterie Gram-ujemne tlenowe:
  • Escherichia coli – powszechna pałeczka jelitowa
  • Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej
  • Klebsiella spp. – pałeczki z rodzaju Klebsiella
• Bakterie Gram-ujemne beztlenowe:
  • Grupa Bacteroides fragilis – beztlenowe pałeczki jelitowe

Należy zauważyć, że skuteczność kliniczną azytromycyny w zatwierdzonych wskazaniach wykazano na wyodrębnionych wrażliwych szczepach bakterii, oznaczonych gwiazdką (*) w powyższych zestawieniach.¹⁷

Zastosowanie w pediatrii

Badania kliniczne prowadzone u dzieci wykazały, że stosowanie azytromycyny nie jest zalecane w leczeniu malarii, ani jako monoterapia, ani w połączeniu z lekami zawierającymi chlorochinę lub artemizynę. Powodem jest brak ustalenia równoważności terapeutycznej z rekomendowanymi lekami przeciwmalarycznymi stosowanymi w malarii niepowikłanej.¹⁸