Właściwości farmakodynamiczne

Atosiban EVER Pharma należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki ginekologiczne” i jest oznaczony kodem ATC: G02CX01. Substancja czynna, atozyban, jest syntetycznym peptydem o strukturze [Mpa1, D-Tyr(Et)2, Thr4,Orn8]-oxytocin, działającym jako konkurencyjny antagonista ludzkiej oksytocyny na poziomie receptorowym.¹

Mechanizm działania

Badania na modelach zwierzęcych (szczury i świnki morskie) wykazały, że atozyban wykazuje powinowactwo do receptorów oksytocyny, co prowadzi do zmniejszenia częstości skurczów oraz napięcia mięśni macicy, skutecznie osłabiając czynność skurczową macicy. Dodatkowo stwierdzono, że atozyban łączy się również z receptorami wazopresyny, redukując jej działanie. W modelach zwierzęcych nie zaobserwowano wpływu atozybanu na układ krążenia.²

W przypadku kobiet z zagrażającym porodem przedwczesnym, atozyban podany w zalecanych dawkach skutecznie przeciwdziała skurczom macicy, indukując stan spoczynkowy tego narządu. Efekt relaksacji macicy następuje szybko – skurcze macicy ulegają znaczącej redukcji już w ciągu 10 minut od rozpoczęcia podawania leku. Po osiągnięciu stanu spoczynkowego macicy (≤ 4 skurcze/godzinę), efekt ten utrzymuje się stabilnie przez okres 12 godzin.³

Badania kliniczne

Skuteczność i bezpieczeństwo atozybanu zostały potwierdzone w badaniach klinicznych III fazy (badania CAP-001), które objęły łącznie 742 kobiety z rozpoznanym zagrażającym porodem przedwczesnym między 23. a 33. tygodniem ciąży. Pacjentki zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej atozyban (zgodnie z określonym schematem dawkowania) lub β-agonistę (w odpowiednio dobranych dawkach).⁴

Pierwszorzędowy punkt oceny końcowej

Głównym kryterium oceny skuteczności w badaniach był odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu przedwczesnego oraz które nie wymagały alternatywnego leczenia tokolitycznego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii. Analizy danych wykazały istotną statystycznie różnicę między grupami – u 59,6% pacjentek (n=201) leczonych atozybanem i 47,7% (n=163) otrzymujących β-agonistę (p=0,0004) nie doszło do porodu przedwczesnego i nie było konieczności wdrożenia innego leczenia tokolitycznego w ciągu tygodnia od rozpoczęcia leczenia.⁵

Warto zauważyć, że niepowodzenia lecznicze w badaniu CAP-001 były głównie spowodowane złą tolerancją terapii. Natomiast niepowodzenia wynikające z niewystarczającej skuteczności leku występowały znacząco częściej (p=0,0003) w grupie leczonej atozybanem (n=48, 14,2%) w porównaniu z grupą otrzymującą β-agonistę (n=20, 5,8%).⁶

W podgrupie pacjentek między 24. a 28. tygodniem ciąży stwierdzono, że prawdopodobieństwo uniknięcia porodu i braku konieczności zastosowania innego leczenia tokolitycznego w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii było podobne zarówno w grupie leczonej atozybanem, jak i beta-mimetykami. Należy jednak podkreślić, że wniosek ten opiera się na analizie niewielkiej grupy 129 pacjentek.⁷

Drugorzędowy punkt oceny końcowej

W zakresie drugorzędowych parametrów skuteczności oceniano odsetek kobiet, u których nie doszło do porodu w ciągu 48 godzin od rozpoczęcia leczenia. Nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami otrzymującymi atozyban i beta-mimetyki w odniesieniu do tego parametru.⁸

Średni wiek ciążowy w momencie porodu był zbliżony w obu badanych grupach i wynosił 35,6 (SD 3,9) tygodnia w grupie atozybanu oraz 35,3 (SD 4,2) tygodnia w grupie β-agonisty (p=0,37). Podobne wartości odnotowano również w przypadku odsetka przyjęć noworodków na oddział intensywnej terapii (około 30% w obu grupach), a także czasu pobytu i stosowania wspomaganej wentylacji. Średnia masa urodzeniowa noworodków wynosiła 2491 g (SD 813 g) w grupie leczonej atozybanem i 2461 g (SD 831 g) w grupie otrzymującej β-agonistę (p=0,58).⁹

Ocena bezpieczeństwa

Analiza wyników dotyczących bezpieczeństwa zarówno dla płodów, jak i matek nie wykazała istotnych różnic między grupami leczonymi atozybanem i β-agonistą. Należy jednak zaznaczyć, że przeprowadzone badania kliniczne nie były wystarczająco obszerne, aby definitywnie wykluczyć potencjalne różnice w tym zakresie.¹⁰

Wśród 361 kobiet leczonych atozybanem w badaniach III fazy, 73 pacjentki otrzymały ponowne leczenie co najmniej jeden raz, 8 pacjentek było leczonych ponownie co najmniej 2 razy, a 2 pacjentki otrzymały leczenie 3 razy.¹¹

Ze względu na brak wystarczających danych z kontrolowanych badań randomizowanych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania atozybanu u kobiet w ciąży trwającej krócej niż 24 pełne tygodnie, leczenie tej grupy pacjentek atozybanem nie jest wskazane.¹²

W badaniu z kontrolą placebo odnotowano 5/295 (1,7%) zgonów płodów/dzieci w grupie otrzymującej placebo oraz 15/288 (5,2%) w grupie leczonej atozybanem, z czego dwa zgony nastąpiły odpowiednio w piątym i ósmym miesiącu życia dziecka. Należy jednak zaznaczyć, że 11 z 15 zgonów w grupie atozybanu wystąpiło w ciążach trwających od 20 do 24 tygodni, a rozkład pacjentek w tej podgrupie był nierówny (19 kobiet w grupie atozybanu, 4 w grupie placebo). W przypadku kobiet, których ciąża trwała dłużej niż 24 tygodnie, nie stwierdzono znaczących różnic w umieralności (1,7% w grupie placebo i 1,5% w grupie atozybanu).¹³