Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny (inhibitora reduktazy HMG-CoA) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku, które zostały zaobserwowane w modelach zwierzęcych i badaniach laboratoryjnych. Badania te obejmują ocenę potencjału mutagennego, karcinogennego oraz wpływu na rozrodczość.¹

Potencjał mutagenny i klastogenny

W kompleksowych badaniach genotoksyczności przeprowadzono serię 4 testów w warunkach in vitro oraz 1 badanie w warunkach in vivo. Wyniki tych badań jednoznacznie wykazały brak potencjału mutagennego oraz klastogennego atorwastatyny, co sugeruje niskie ryzyko uszkodzenia materiału genetycznego podczas stosowania terapeutycznego leku.²

Potencjał karcinogenny

Badania karcinogenności przeprowadzono na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. U szczurów nie stwierdzono działania karcinogennego atorwastatyny, co stanowi istotną obserwację w kontekście bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku. Jednakże w przypadku myszy zaobserwowano zależne od płci różnice w odpowiedzi na wyższe dawki atorwastatyny.³

W przypadku stosowania wyższych dawek u myszy, gdy ekspozycja na lek mierzona jako AUC 0-24h była 6-11 razy wyższa niż u ludzi przy zastosowaniu najwyższej zalecanej dawki terapeutycznej, zaobserwowano:

• U samców myszy – występowanie gruczolaków wątrobowo-komórkowych (łagodnych nowotworów wątroby)⁴
• U samic myszy – występowanie raków wątrobowo-komórkowych (złośliwych nowotworów wątroby)⁵

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany nowotworowe wystąpiły przy ekspozycji znacznie przekraczającej maksymalne dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania na zwierzętach dostarczają istotnych danych dotyczących potencjalnego wpływu inhibitorów reduktazy HMG-CoA, do których należy atorwastatyna, na rozwój zarodków i płodów. Uzyskane dowody wskazują, że leki z tej grupy mogą wpływać na rozwój zarodków i płodów.⁶

W badaniach wpływu atorwastatyny na rozrodczość zaobserwowano:

• Brak wpływu na płodność u szczurów, królików i psów – atorwastatyna nie zaburzała zdolności reprodukcyjnych badanych gatunków zwierząt⁷
• Brak działania teratogennego – nie stwierdzono wywoływania wad rozwojowych u potomstwa badanych gatunków zwierząt⁸
• Toksyczność dla płodu – w przypadku stosowania toksycznych dawek u ciężarnych samic szczurów i królików zaobserwowano toksyczne działanie na płód⁹

W przypadku zastosowania wysokich dawek atorwastatyny u ciężarnych samic szczurów zaobserwowano dwa istotne efekty dotyczące potomstwa:

1. Opóźniony rozwój potomstwa – potomstwo szczurów wykazywało opóźnienia rozwojowe¹⁰
2. Obniżona przeżywalność poporodowa – stwierdzono zmniejszony odsetek przeżycia potomstwa w okresie po urodzeniu¹¹

Przenikanie przez łożysko i do mleka

Badania przeprowadzone na szczurach dostarczyły dowodów na przenikanie atorwastatyny przez łożysko, co oznacza, że substancja aktywna może być transportowana z organizmu matki do rozwijającego się płodu.¹²

W przypadku przenikania do mleka zaobserwowano, że osoczowe stężenia atorwastatyny u szczurów są zbliżone do stężeń w mleku. Jest to istotna obserwacja wskazująca na potencjalne ryzyko ekspozycji potomstwa na lek poprzez mleko matki. Należy jednak zaznaczyć, że aktualnie brak jest danych dotyczących przenikania atorwastatyny lub jej metabolitów do mleka kobiecego u ludzi.¹³