Właściwości farmakodynamiczne
Atorvastatin Medical Valley 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne atorwastatyny

Atorwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki modyfikujące stężenie lipidów, a dokładniej inhibitory reduktazy HMG-CoA (kod ATC: C 10 AA 05). Substancja ta wykazuje wysoce specyficzne działanie w organizmie, selektywnie i kompetycyjnie hamując aktywność enzymu reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), który stanowi kluczowy enzym ograniczający szybkość syntezy cholesterolu, katalizując przemianę HMG-CoA do mewalonianu – istotnego prekursora steroli, w tym cholesterolu.¹

Mechanizm działania

Działanie farmakodynamiczne atorwastatyny polega na wpływie na metabolizm lipoprotein w organizmie. W wątrobie triglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL), które są następnie transportowane z krwią do tkanek obwodowych. Z VLDL powstają lipoproteiny niskiej gęstości (LDL), które podlegają katabolizmowi głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptory LDL).²

Atorwastatyna oddziałuje wielokierunkowo na profil lipidowy surowicy krwi:

• Zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA
• Hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie
• Prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów
• Nasila wychwyt i katabolizm LDL
• Zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL
• Powoduje nasilony i utrzymujący się wzrost aktywności receptora LDL
• Wywołuje korzystne zmiany jakościowe krążących cząsteczek LDL³

Co szczególnie istotne, atorwastatyna skutecznie obniża poziom LDL-C również u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na standardowe leczenie hipolipemizujące.⁴

Zależność efektu od dawki

Badania zależności efektu od wielkości dawki wykazały, że atorwastatyna wywiera szeroki spektrum wpływu na parametry lipidowe, powodując:

• Zmniejszenie stężenia całkowitego cholesterolu o 30-46%
• Obniżenie poziomu LDL-C o 41-61%
• Redukcję stężenia apolipoproteiny B o 34-50%
• Zmniejszenie poziomu triglicerydów o 14-33%
• Różnie nasilone zwiększenie stężenia HDL-C i apolipoproteiny A1⁵

Opisane efekty terapeutyczne obserwowano zarówno u pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, jak również z innymi typami hipercholesterolemii nierodzinnej oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną.⁶

Badania kliniczne potwierdziły, że redukcja stężenia całkowitego cholesterolu, LDL-C i apolipoproteiny B przyczynia się do zmniejszenia ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych oraz śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁷

Zastosowanie w szczególnych populacjach pacjentów

Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna

Skuteczność atorwastatyny u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną została potwierdzona w wieloośrodkowym, 8-tygodniowym badaniu klinicznym prowadzonym w schemacie otwartym z wykorzystaniem procedury „compassionate use” (z opcjonalną fazą dodatkową o zmiennej długości). Z 335 pacjentów włączonych do badania, u 89 zidentyfikowano homozygotyczną hipercholesterolemię rodzinną. W tej grupie średnia procentowa redukcja poziomu LDL-C wyniosła około 20%. Atorwastatynę podawano w dawkach sięgających 80 mg na dobę.⁸

Wpływ na miażdżycę – badanie REVERSAL

W badaniu REVERSAL (ang. Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study) porównano wpływ intensywnego leczenia hipolipemizującego atorwastatyną w dawce 80 mg ze standardowym leczeniem prawastatyną w dawce 40 mg na progresję miażdżycy tętnic wieńcowych. Oceny dokonywano za pomocą ultrasonografii wewnątrznaczyniowej (IVUS) u pacjentów ze zdiagnozowaną chorobą wieńcową podczas angiografii.⁹

Badanie miało charakter randomizowany, wieloośrodkowy, kontrolowany, z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. IVUS wykonywano podczas pierwszej wizyty oraz po 18 miesiącach leczenia u 502 pacjentów.¹⁰

Wyniki badania REVERSAL wykazały:

• W grupie leczonej atorwastatyną (n=253) nie stwierdzono progresji miażdżycy¹¹
• Mediana procentowej zmiany całkowitej objętości blaszek miażdżycowych w stosunku do wartości wyjściowych (główny punkt końcowy badania) wynosiła -0,4% (p=0,98) w grupie atorwastatyny wobec +2,7% (p=0,001) w grupie prawastatyny (n=249)¹²
• Różnica między skutecznością atorwastatyny a prawastatyną była statystycznie znamienna (p=0,02)¹³

W badaniu REVERSAL nie analizowano wpływu intensywnego leczenia hipolipemizującego na krążeniowe punkty końcowe, takie jak konieczność przeprowadzenia rewaskularyzacji, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem czy zgon wieńcowy.¹⁴

Atorwastatyna wykazała znaczące działanie hipolipemizujące w porównaniu z prawastatyną:

Należy zwrócić uwagę, że uzyskane wyniki dotyczą dawki atorwastatyny 80 mg i nie można ich ekstrapolować na mniejsze dawki. Profile bezpieczeństwa i tolerancji obu porównywanych leków były porównywalne.<sup data-drug="Atorvastatin Medical Valley" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W grupie leczonej atorwastatyną stężenie LDL-C uległo zmniejszeniu z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 28 mg/dL) do wartości wynoszącej średnio 2,04 ± 0,8 mmol/L (78,9 ± 30 mg/dL), a w grupie leczonej prawastatyną – z wartości wyjściowej wynoszącej średnio 3,89 ± 0,7 mmol/L (150 ± 26 mg/dL) do wartości wynoszącej średnio 2,85 ± 0,7 mmol/L (110 ± 26 mg/dL) (p<0,0001). Atorwastatyna powodowała też znamienne zmniejszenie średniego stężenia całkowitego cholesterolu o 34,1% (prawastatyna o 18,4%, p<0,0001), średniego stężenia TG o 20% (prawastatyna o 6,8%, p<0,0009) i średniego stężenia apolipoproteiny B o 39,1% (prawastatyna o 22,0%, p<0,0001). Stosowanie atorwastatyny prowadziło do zwiększenia średniego stężenia HDL-C o 2,9% (po prawastatynę o 5,6%, wartość p nieznamienna statystycznie). W grupie leczonej atorwastatyną stwierdzono ponadto zmniejszenie stężenia CRP średnio o 36,4%, podczas gdy w grupie leczonej prawastatyną zmniejszenie to wynosiło średnio 5,2% (p15

W badaniu REVERSAL nie oceniano wpływu intensywnego zmniejszania stężenia lipidów na główne, sercowo-naczyniowe punkty końcowe. Dlatego też kliniczne znaczenie uzyskanych wyników w kontekście pierwotnej i wtórnej prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych pozostaje niejednoznaczne.¹⁶

Ostry zespół wieńcowy – badanie MIRACL

Skuteczność atorwastatyny w ostrym zespole wieńcowym oceniono w badaniu MIRACL, które objęło 3086 pacjentów (atorwastatyna: n=1538; placebo: n=1548) z ostrym zespołem wieńcowym (zawał mięśnia sercowego bez załamka Q, niestabilna dławica piersiowa). Leczenie rozpoczynano w fazie ostrej po przyjęciu do szpitala i kontynuowano przez 16 tygodni.¹⁷

Wyniki badania MIRACL wykazały:

• Atorwastatyna w dawce 80 mg/dobę wydłużała czas do osiągnięcia złożonego głównego punktu końcowego, na który składały się:
  • zgon bez względu na przyczynę
  • zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem
  • zatrzymanie akcji serca zakończone udaną resuscytacją
  • dławica piersiowa z towarzyszącymi cechami niedokrwienia mięśnia sercowego wymagająca hospitalizacji
• Redukcja ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego wynosiła 16% (p=0,048)¹⁸
• Do korzystnego efektu najbardziej przyczyniło się zmniejszenie o 26% częstości ponownych hospitalizacji z powodu dławicy piersiowej z cechami niedokrwienia mięśnia sercowego (p=0,018)¹⁹
• W przypadku pozostałych drugorzędowych punktów końcowych nie osiągnięto progu znamienności statystycznej (łącznie – placebo: 22,2%, atorwastatyna: 22,4%)²⁰

Profil bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w badaniu MIRACL był zgodny z profilem opisanym w danych dotyczących bezpieczeństwa leku.²¹