Właściwości farmakokinetyczne metylofenidatu

Metylofenidat jako substancja czynna preparatu Atenza wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego skuteczność kliniczną. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie

Metylofenidat charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po doustnym podaniu leku osobom dorosłym, otoczka tabletki ulega rozpuszczeniu, co zapewnia początkowe maksymalne stężenie substancji utrzymujące się przez około 1-2 godziny. Następnie, dzięki specjalnej konstrukcji tabletki, metylofenidat zawarty w dwóch wewnętrznych warstwach produktu jest stopniowo uwalniany przez kolejne godziny.²

Maksymalne stężenia metylofenidatu w osoczu krwi (Cmax) są osiągane po około 6-8 godzinach od podania produktu, po czym stężenie substancji w osoczu krwi stopniowo się zmniejsza. Taki profil farmakokinetyczny pozwala na podawanie leku raz na dobę, co minimalizuje wahania między maksymalnym i minimalnym stężeniem leku w osoczu, charakterystyczne dla preparatów o natychmiastowym uwalnianiu podawanych trzy razy na dobę.³

Warto zaznaczyć, że ogólny stopień wchłaniania metylofenidatu podawanego raz na dobę jest porównywalny z produktami konwencjonalnymi o natychmiastowym uwalnianiu.⁴

Badania farmakokinetyczne u osób dorosłych przyjmujących metylofenidat w dawce 18 mg raz na dobę (n=36) wykazały następujące parametry:

• Cmax: 3,7 ± 1,0 ng/ml
• Tmax: 6,8 ± 1,8 godziny
• AUCinf: 41,8 ± 13,9 ng·h/ml
• t1/2: 3,5 ± 0,4 godziny⁵

Nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce metylofenidatu po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych podawanych raz na dobę, co wskazuje na brak znaczącej kumulacji leku w organizmie. Wartości AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) i t1/2 (okres półtrwania) po wielokrotnym podaniu dawek raz na dobę były podobne do tych uzyskanych po pierwszym podaniu metylofenidatu w dawce 18 mg.⁶

U osób dorosłych po podaniu pojedynczych dawek w zakresie od 18 do 72 mg metylofenidatu raz na dobę, parametry Cmax i AUCinf były proporcjonalne do zastosowanej dawki, co świadczy o liniowej farmakokinetyce leku w tym zakresie dawkowania.⁷

Wpływ pokarmu

Badania nie wykazały istotnych różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych metylofenidatu po jego podaniu po śniadaniu obfitującym w tłuszcze lub na czczo. Oznacza to, że lek może być podawany niezależnie od posiłków, bez obaw o zmianę profilu farmakokinetycznego.⁸

Dystrybucja

Po podaniu doustnym stężenie metylofenidatu w osoczu krwi u osób dorosłych zmniejsza się dwuwykładniczo. Okres półtrwania metylofenidatu wynosi około 3,5 godziny.⁹

Metylofenidat i jego metabolity charakteryzują się umiarkowanym stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 15%. Objętość dystrybucji metylofenidatu została określona na około 13 litrów/kg masy ciała, co wskazuje na znaczne rozprzestrzenianie się leku w tkankach organizmu.¹⁰

Metabolizm

U ludzi metylofenidat podlega metabolizmowi głównie poprzez proces deestryfikacji, przekształcając się w kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA). Stężenie tego metabolitu jest około 50-krotnie wyższe od stężenia substancji niezmienionej. Należy jednak podkreślić, że PPA nie wykazuje aktywności farmakologicznej lub wykazuje jedynie minimalną aktywność.¹¹

Badania wskazują, że u osób dorosłych metabolizm metylofenidatu podawanego raz na dobę, oceniany jako przemiana do PPA, jest zbliżony do metabolizmu metylofenidatu podawanego trzy razy na dobę. Ponadto profil metaboliczny metylofenidatu po podaniu pojedynczej dawki i po podaniu dawek wielokrotnych raz na dobę jest podobny, co świadczy o braku indukcji lub inhibicji enzymów metabolizujących przy wielokrotnym podawaniu.¹²

Eliminacja

Okres półtrwania metylofenidatu w fazie eliminacji u osób dorosłych wynosi około 3,5 godziny.¹³ Po podaniu doustnym, około 90% dawki leku jest wydalane z moczem, a 1-3% z kałem w postaci metabolitów, w ciągu 48-96 godzin. Jedynie niewielkie ilości metylofenidatu w postaci niezmienionej (mniej niż 1% dawki) są wykrywane w moczu.¹⁴

Głównym metabolitem wydalanym z moczem jest kwas alfa-fenylopiperydynooctowy (PPA), stanowiący około 60-90% wydalanej dawki.¹⁵

Badania z zastosowaniem metylofenidatu znakowanego radioizotopem wykazały, że po podaniu doustnym około 90% aktywności radiologicznej jest wykrywane w moczu. Główny metabolit PPA stanowił około 80% podanej dawki.¹⁶

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Płeć

U zdrowych dorosłych osób średnie wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki metylofenidatu nie wykazywały istotnych różnic pomiędzy płciami. Wartości te wynosiły 36,7 ng·h/ml u mężczyzn i 37,1 ng·h/ml u kobiet.¹⁷

Rasa

U zdrowych dorosłych osób otrzymujących metylofenidat, wartości AUC(0-inf) skorygowane względem dawki były zgodne w różnych grupach etnicznych. Należy jednak zaznaczyć, że wielkości badanych populacji mogły być niewystarczające, aby wykryć potencjalne różnice w farmakokinetyce zależne od przynależności etnicznej.¹⁸

Wiek

Farmakokinetyka metylofenidatu nie była badana u dzieci w wieku poniżej 6 lat.¹⁹ Natomiast u dzieci w wieku 7-12 lat parametry farmakokinetyczne metylofenidatu po podaniu różnych dawek przedstawiały się następująco:

Jak widać z powyższych danych, wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki, podczas gdy Tmax pozostaje na podobnym poziomie dla wszystkich dawek.²⁰

Niewydolność nerek

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością nerek.²¹ Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że po podaniu doustnym metylofenidatu znakowanego radioizotopem, substancja była intensywnie metabolizowana, a około 80% radioaktywności wykrywane było w moczu w postaci kwasu alfa-fenylopiperydynooctowego (PPA), można przypuszczać, że niewydolność nerek ma prawdopodobnie niewielki wpływ na farmakokinetykę metylofenidatu. Wynika to z faktu, że nerki nie stanowią istotnej drogi wydalania niezmienionej substancji czynnej.²²

Niewydolność wątroby

Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania metylofenidatu u pacjentów z niewydolnością wątroby.²³ Ponieważ wątroba odgrywa kluczową rolę w metabolizmie metylofenidatu, można przypuszczać, że zaburzenia funkcji wątroby mogą mieć istotny wpływ na profil farmakokinetyczny leku, chociaż brakuje konkretnych badań w tym zakresie.