Właściwości farmakodynamiczne
Atenza 27 mg

Mechanizm działania metylofenidatu chlorowodorku

Metylofenidat chlorowodorek, klasyfikowany jako sympatykomimetyk działający ośrodkowo (kod ATC: N06BA04), wykazuje działanie łagodnie stymulujące na ośrodkowy układ nerwowy. Lek ten, chociaż jest szeroko stosowany w terapii zespołu nadpobudliwości ruchowej z deficytem uwagi (ADHD), charakteryzuje się nie w pełni poznanym mechanizmem działania terapeutycznego. Aktualny stan wiedzy wskazuje, że metylofenidat hamuje wychwyt zwrotny kluczowych neuroprzekaźników – noradrenaliny i dopaminy – przez neurony presynaptyczne, a także zwiększa ich uwalnianie do przestrzeni pozaneuronalnej. Warto podkreślić, że struktura chemiczna leku opiera się na mieszaninie racemicznej składającej się z izomerów lewo- (L) i prawoskrętnych (D), przy czym izomer prawoskrętny wykazuje znacząco wyższą aktywność farmakologiczną.¹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w populacji pediatrycznej

Metylofenidat został poddany rygorystycznej ocenie klinicznej w populacji pediatrycznej obejmującej 321 dzieci, u których wcześniej osiągnięto stabilizację stanu klinicznego przy użyciu metylofenidatu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, oraz 95 dzieci, które wcześniej nie były poddawane terapii tą substancją. Istotną obserwacją z badań klinicznych w populacji pediatrycznej jest utrzymywanie się działania terapeutycznego metylofenidatu podawanego raz dziennie, w godzinach porannych, przez okres do 12 godzin po przyjęciu dawki. Taki profil działania umożliwia pokrycie całodziennej aktywności dziecka przy jednokrotnym podaniu leku.²

Skuteczność w populacji osób dorosłych

Skuteczność krótkoterminowa metylofenidatu została potwierdzona w zakresie dawkowania od 18 do 72 mg/dobę. Kompleksowa analiza objęła pięć kontrolowanych placebo badań klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, trwających od 5 do 13 tygodni, z udziałem 1523 dorosłych pacjentów z ADHD w wieku od 18 do 65 lat. Ocena skuteczności metylofenidatu została przeprowadzona w dwóch badaniach z zastosowaniem stałej dawki oraz trzech badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki, z wykorzystaniem narzędzi diagnostycznych opartych na kryteriach DSM-IV do oceny nasilenia objawów ADHD u osób dorosłych.³

Wyniki badań ze stałą dawką

W badaniach z zastosowaniem stałej dawki zastosowano Skalę Oceny ADHD Connera u Dorosłych (CAARS), która wykazała istotną redukcję całkowitej punktacji objawów ADHD od wartości wyjściowej do punktu końcowego badania. W szczególności, w jednym z badań ze stałą dawką, metylofenidat podawany w dawce 72 mg/dobę wykazał statystycznie istotną przewagę nad placebo w zakresie redukcji całkowitej punktacji w skali CAARS (p=0,0024). Co ciekawe, dawka 54 mg/dobę nie osiągnęła takiego poziomu istotności statystycznej w tym samym badaniu. Obserwacja ta sugeruje istnienie zależności efektu terapeutycznego od dawki, szczególnie w przypadku pacjentów wymagających wyższych dawek leku.⁴

Wyniki badań ze zmienną dawką

W badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki uzyskano równie przekonujące wyniki potwierdzające skuteczność metylofenidatu. W dwóch badaniach wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej punktacji skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (AISRS). W pierwszym badaniu wartość p wynosiła 0,012, a w drugim p<0,001 dla końcowej dawki metylofenidatu w porównaniu z placebo. Średnie zmiany wyniosły odpowiednio -10,6 dla metylofenidatu vs. -6,8 dla placebo w pierwszym badaniu oraz -16,9 dla metylofenidatu vs. -12,0 dla placebo w drugim badaniu.<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W dwóch badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki, wykazano statystycznie istotne średnie zmiany najmniejszych kwadratów (LS) w stosunku do wartości wyjściowej całkowitej punktacji w skali oceny objawów ADHD u osób dorosłych (ang. Adult ADHD Investigator Symptom Rating Scale, AISRS) w punkcie końcowym, (Badanie 1: p=0,012; Badanie 2: p5

W trzecim badaniu ze zmienną dawką metylofenidatu wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p<0,0001) w porównaniu z placebo, mierzoną redukcją całkowitej punktacji w skali CAARS. Średnia zmiana LS od wartości wyjściowych do wizyty końcowej (tydzień 8) w całkowitej punktacji w skali CAARS-O:SV wynosiła -10,9 w grupie metylofenidatu i -6,9 w grupie placebo (dla populacji ITT).<sup data-drug="Atenza" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trzecim badaniu z zastosowaniem dawki zmiennej metylofenidatu (Badanie 3) wykazano klinicznie istotnie większą kontrolę objawów (p6

Analiza wielkości efektu terapeutycznego

Szczegółowa analiza wielkości efektu terapeutycznego w badaniach ze zmienną dawką potwierdziła statystycznie istotną przewagę metylofenidatu nad placebo. W Badaniu 2 poprawa całkowitej punktacji w skali AISRS była istotnie statystycznie większa w grupie otrzymującej metylofenidat niż w grupie placebo (p=0,0037), ze średnią różnicą LS (95% CI) wynoszącą -5,3 (-8,9; -1,7). Podobnie, w Badaniu 3 wielkość poprawy w punktacji CAARS-O:SV była statystycznie istotnie większa w grupie leczonej metylofenidatem niż w grupie placebo (p=0,0063), ze średnią różnicą LS (95% CI) wynoszącą -3,9 (-6,6, -1,1). Te wyniki podkreślają nie tylko statystyczną, ale i kliniczną istotność efektu terapeutycznego metylofenidatu.⁷

Ocena skuteczności długoterminowej

Ocena długoterminowej skuteczności metylofenidatu została przeprowadzona w czterech otwartych badaniach klinicznych trwających od 6 do 12 miesięcy. We wszystkich tych badaniach pacjenci uzyskali poprawę we wszystkich ocenianych punktach końcowych w zakresie skuteczności, co świadczy o stabilnym działaniu terapeutycznym metylofenidatu w czasie.⁸

W pierwszym badaniu otwartym, prowadzonym w środowisku lokalnym, leczenie metylofenidatem przez okres do 9 miesięcy skutkowało poprawą względem wartości wyjściowych w zakresie średniej całkowitej oceny skuteczności, zarówno w ocenie pacjenta, jak i prowadzącego badanie.⁹

W drugim badaniu długoterminowym osoby dorosłe z ADHD otrzymywały metylofenidat przez okres do 1 roku w średniej dawce końcowej 67,4 mg/dobę. W badaniu tym wykazano klinicznie istotną poprawę w stosunku do wartości wyjściowych w całkowitej punktacji AISRS, ze średnią zmianą na wizycie końcowej wynoszącą -18,7. Ta znacząca redukcja punktacji podkreśla skuteczność długoterminowego leczenia metylofenidatem w wysokich dawkach.¹⁰

Trzecie badanie długoterminowe, trwające 48 tygodni, obejmowało osoby dorosłe z ADHD otrzymujące metylofenidat w średniej dawce końcowej 46,6 mg/dobę. W tym badaniu wykazano zmianę w punkcie końcowym w stosunku do wartości wyjściowej w średniej łącznej punktacji objawów ADHD według DSM-IV w skali CAARS o -17,2. Wynik ten ponownie potwierdza długotrwałą skuteczność metylofenidatu w utrzymywaniu kontroli objawów ADHD przez prawie rok ciągłej terapii.¹¹

W czwartym badaniu metylofenidat był oceniany w 52-tygodniowym badaniu otwartym z udziałem pacjentów, którzy wcześniej ukończyli krótkoterminowe badanie kontrolowane placebo oraz krótkoterminowe otwarte badanie przedłużone. Dorośli pacjenci z ADHD otrzymywali metylofenidat w średniej dawce końcowej 53,8 mg/dobę i wykazywali stabilne zmniejszenie objawów ADHD w czasie. Ocena dokonana przez badacza przy użyciu skali CAARS poprawiła się podczas fazy otwartej badania i była korzystniejsza w punkcie końcowym (średnie zmniejszenie o 1,9 w stosunku do wartości wyjściowej), co świadczy o utrzymującej się skuteczności leku w długoterminowej terapii.¹²

Zestawienie wyników badań długoterminowych