Właściwości farmakodynamiczne mometazonu furoinianu

Mometazonu furoinian jest glikokortykosteroidem przeznaczonym do stosowania miejscowego w drogach oddechowych, który wykazuje znaczące działanie przeciwzapalne. Lek ten należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki stosowane wziewnie w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, glikokortykosteroidy” i sklasyfikowany jest kodem ATC: R03BA07. Asmanex Twisthaler zawiera 400 mikrogramów zmikronizowanego mometazonu furoinianu w każdej dawce inhalacyjnej.¹

Mechanizm działania

Główny mechanizm terapeutyczny mometazonu furoinianu wiąże się z jego zdolnością do hamowania uwalniania mediatorów reakcji zapalnej. Badania in vitro wykazały, że substancja ta efektywnie hamuje uwalnianie leukotrienów z leukocytów u pacjentów z chorobami alergicznymi.²

Mometazonu furoinian wykazuje wielokierunkowe działanie na różne komponenty procesu zapalnego, co potwierdzone zostało w badaniach na kulturach komórkowych. Substancja ta charakteryzuje się wysoką zdolnością hamowania syntezy i uwalniania kluczowych cytokin prozapalnych, takich jak:³

• Interleukina-1 (IL-1) – cytokina uczestnicząca w inicjowaniu odpowiedzi zapalnej
• Interleukina-5 (IL-5) – odpowiedzialna za aktywację eozynofilów
• Interleukina-6 (IL-6) – mediator reakcji ostrej fazy
• Czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α) – istotny mediator zapalenia

Ponadto, mometazonu furoinian jest skutecznym inhibitorem wytwarzania leukotrienów (LT), które są istotnymi mediatorami w patogenezie astmy.⁴

Szczególnie istotna jest zdolność mometazonu furoinianu do hamowania wytwarzania cytokin Th2, a zwłaszcza interleukiny-4 (IL-4) i interleukiny-5 (IL-5) przez ludzkie komórki T CD4+, co przekłada się na zmniejszenie odpowiedzi immunologicznej typu alergicznego.⁵

Powinowactwo receptorowe

Badania in vitro wykazały, że mometazonu furoinian charakteryzuje się wyjątkowo wysokim powinowactwem do ludzkich receptorów glikokortykosteroidowych. Porównanie z innymi glikokortykosteroidami wykazało, że powinowactwo to jest:⁶

Wpływ na nadreaktywność oskrzeli

Badania kliniczne potwierdziły, że mometazonu furoinian podawany wziewnie istotnie zmniejsza nadreaktywność dróg oddechowych u pacjentów z astmą. W testach z monofosforanem adenozyny, który jest czynnikiem indukującym skurcz oskrzeli, zaobserwowano wyraźne zmniejszenie wrażliwości dróg oddechowych po zastosowaniu leku.⁷

Inne badanie wykazało, że pięciodniowe stosowanie produktu Asmanex Twisthaler przed prowokacją alergenową znacząco łagodziło zarówno wczesną, jak i późną fazę reakcji alergicznej na alergen podany wziewnie. Dodatkowo, zaobserwowano istotne zmniejszenie nadwrażliwości oskrzeli na metacholinę indukowaną przez alergen.⁸

Kolejnym potwierdzeniem przeciwzapalnego działania mometazonu furoinianu jest obserwacja, że wziewne podawanie leku redukowało wzrost liczby komórek zapalnych w plwocinie, który normalnie występuje po prowokacji alergenem i metacholiną. Należy jednak zaznaczyć, że kliniczne znaczenie tej obserwacji nie zostało jeszcze ostatecznie ustalone.⁹

Wpływ na oś podwzgórze-przysadka-nadnercza

Kluczowym aspektem oceny bezpieczeństwa glikokortykosteroidów wziewnych jest ich potencjalny wpływ na funkcjonowanie osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). W badaniach 4-tygodniowych nie zaobserwowano istotnego klinicznie zahamowania czynności tej osi u pacjentów z astmą przyjmujących mometazonu furoinian w szerokim zakresie dawek – od 200 mikrogramów dwa razy na dobę do 1200 mikrogramów raz na dobę. Działanie ogólnoustrojowe odnotowano dopiero przy dawce 1600 mikrogramów na dobę.¹⁰

Długoterminowe badania kliniczne, stosujące dawki do 800 mikrogramów na dobę, potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa mometazonu furoinianu w zakresie wpływu na funkcję nadnerczy. Nie zaobserwowano zahamowania czynności osi HPA, co oceniano na podstawie:¹¹

• Porannego stężenia kortyzolu w osoczu – brak istotnego zmniejszenia
• Odpowiedzi na kosyntropinę – brak nieprawidłowości

W 28-dniowym badaniu klinicznym z udziałem 60 pacjentów z astmą, podawanie Asmanex Twisthaler w dawkach 400 mikrogramów, 800 mikrogramów lub 1200 mikrogramów raz na dobę, czy też 200 mikrogramów dwa razy na dobę, nie spowodowało istotnego statystycznie zmniejszenia AUC_0-24 kortyzolu w osoczu.¹²

Porównanie działania ogólnoustrojowego z prednizonem

Potencjalne działanie ogólnoustrojowe mometazonu furoinianu podawanego w schemacie dwa razy na dobę zostało ocenione w kontrolowanym badaniu porównawczym z aktywnym komparatorem oraz placebo. W 28-dniowym badaniu z udziałem 64 dorosłych pacjentów z astmą porównywano wpływ na AUC_0-24 kortyzolu w osoczu następujących schematów:¹³

• Mometazonu furoinian 400 mikrogramów dwa razy na dobę
• Mometazonu furoinian 800 mikrogramów dwa razy na dobę
• Prednizon 10 mg raz na dobę

Wyniki wykazały, że mometazonu furoinian w dawce 400 mikrogramów dwa razy na dobę zmniejszał AUC_0-24 kortyzolu w osoczu o 10-25% w porównaniu do placebo. Przy zwiększeniu dawki do 800 mikrogramów dwa razy na dobę, redukcja AUC_0-24 kortyzolu w osoczu wynosiła 21-40% względem placebo.¹⁴

Istotnym jest fakt, że prednizon w dawce 10 mg raz na dobę powodował znacznie większe zmniejszenie stężenia kortyzolu, zarówno w porównaniu do placebo, jak i do obu grup otrzymujących mometazonu furoinian. Potwierdza to korzystniejszy profil bezpieczeństwa ogólnoustrojowego mometazonu furoinianu w porównaniu do doustnych glikokortykosteroidów.¹⁵

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna produktu Asmanex Twisthaler została potwierdzona w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem metodyki podwójnie ślepej próby. Stosowanie mometazonu furoinianu w dawkach od 200 mikrogramów (raz na dobę, wieczorem) do 800 mikrogramów na dobę prowadziło do istotnej poprawy w następujących parametrach:¹⁶

• Poprawa czynności płuc wyrażona wzrostem:
  • Natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV₁)
  • Szczytowego przepływu wydechowego (PEF)
• Poprawa kontroli objawów astmy
• Zmniejszenie zapotrzebowania na wziewne leki pobudzające receptory β₂-adrenergiczne

Ważnym aspektem działania mometazonu furoinianu jest szybki początek działania klinicznego. U niektórych pacjentów poprawa czynności płuc była obserwowana już w ciągu 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Należy jednak podkreślić, że maksymalny efekt terapeutyczny jest osiągany po dłuższym okresie stosowania – zazwyczaj po 1-2 tygodniach terapii lub później.¹⁷

Badania wykazały również, że uzyskana poprawa czynności płuc utrzymywała się przez cały okres trwania leczenia, co potwierdza skuteczność długoterminowej terapii mometazonem furoinianu.¹⁸