Właściwości farmakodynamiczne
Anagrelide Vipharm 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne anagrelidu

Anagrelid jest lekiem zaliczanym do grupy farmakoterapeutycznej innych leków przeciwnowotworowych, oznaczonym kodem ATC: L01XX35. Jego głównym działaniem jest zmniejszanie liczby płytek krwi, co ma szczególne znaczenie w leczeniu chorób mieloproliferacyjnych przebiegających z nadpłytkowością.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm, poprzez który anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi, nie został w pełni poznany. Badania laboratoryjne wykorzystujące hodowle komórkowe wykazały, że anagrelid hamuje ekspresję istotnych czynników transkrypcyjnych, przede wszystkim GATA-1 oraz FOG-1, które odgrywają kluczową rolę w procesie megakariocytopoezy. Ta inhibicja prowadzi w konsekwencji do zmniejszenia wytwarzania płytek krwi.²

W badaniach in vitro nad megakariocytopoezą u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu hamujące tworzenie się płytek krwi odbywa się poprzez dwa główne mechanizmy:

• Opóźnienie dojrzewania megakariocytów – komórek prekursorowych płytek krwi
• Zmniejszenie rozmiarów megakariocytów oraz ich ploidii (zawartości DNA)

Podobne efekty działania leku zaobserwowano również in vivo, analizując próbki z biopsji szpiku kostnego pobrane od pacjentów leczonych anagrelidem.³

Na poziomie molekularnym anagrelid działa jako inhibitor fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), enzymu odpowiedzialnego za degradację cAMP, co prowadzi do zwiększenia wewnątrzkomórkowego stężenia tego przekaźnika.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dorosłych

Skuteczność anagrelidu jako leku zmniejszającego liczbę płytek krwi oraz jego profil bezpieczeństwa oceniano w czterech obszernych, otwartych badaniach klinicznych bez grupy kontrolnej. Badania te (nr 700-012, 700-014, 700-999 i 13970-301) objęły ponad 4000 pacjentów z nowotworami mieloproliferacyjnymi.⁵

W badaniach tych u pacjentów z nadpłytkowością samoistną zdefiniowano pełną odpowiedź na leczenie jako:

• Zmniejszenie liczby płytek krwi do wartości ≤ 600 x 10⁹/l lub
• Zmniejszenie liczby płytek o ≥ 50% w porównaniu do wartości wyjściowej

Dodatkowym warunkiem uznania odpowiedzi za pełną było utrzymanie tego efektu przez co najmniej 4 tygodnie. Czas do wystąpienia całkowitej odpowiedzi na leczenie w badaniach wahał się w zakresie od 4 do 12 tygodni. Warto podkreślić, że w przeprowadzonych badaniach nie wykazano w przekonujący sposób korzyści klinicznych w zakresie zmniejszenia częstości incydentów zakrzepowo-krwotocznych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające wpływ anagrelidu na parametry układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza na częstość akcji serca oraz odstęp QTc w zapisie EKG. Badanie miało charakter randomizowany, podwójnie zaślepiony, kontrolowany placebo i substancją czynną, z układem krzyżowym. Uczestnikami byli zdrowi dorośli mężczyźni i kobiety, którym podawano anagrelid w dwóch różnych dawkach:

• Dawka pojedyncza 0,5 mg
• Dawka pojedyncza 2,5 mg

Zaobserwowano wyraźne, zależne od dawki zwiększenie częstości akcji serca w pierwszych 12 godzinach po podaniu leku. Najwyższą częstość akcji serca odnotowano w okresie, gdy stężenie leku w osoczu osiągało wartości maksymalne. Maksymalna zmiana średniej częstości akcji serca występowała po 2 godzinach od podania i wynosiła:⁷

Równocześnie zaobserwowano przemijające zwiększenie średniego odstępu QTc w zapisie EKG dla obu dawek leku, które występowało w okresie zwiększonej częstości akcji serca. Maksymalna zmiana w średnim odstępie QTcF (skorygowanym wg Fridericia) wynosiła:⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania anagrelidu w populacji pediatrycznej oceniano w kilku badaniach klinicznych. W otwartym badaniu z udziałem 8 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym (w grupie znaleźli się zarówno pacjenci uprzednio nieleczeni anagrelidem, jak i otrzymujący anagrelid przez okres do 5 lat przed rozpoczęciem badania) wykazano, że mediana liczby płytek krwi u pacjentów spadła do kontrolowanego poziomu po 12 tygodniach leczenia. Co istotne, średnia dobowa dawka leku była wyższa u pacjentów w wieku młodzieńczym w porównaniu do młodszych dzieci.⁹

W ramach dodatkowych badań obserwacyjnych gromadzących dane dotyczące stosowania anagrelidu u dzieci i młodzieży stwierdzono, że mediana liczby płytek krwi była mniejsza niż w momencie rozpoznania choroby. Efekt terapeutyczny utrzymywał się przez długi okres – do 18 miesięcy u 14 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną (NS), w tym 4 dzieci i 10 pacjentów w wieku młodzieńczym. Podobne wyniki obniżenia mediany liczby płytek obserwowano we wcześniejszych badaniach otwartych u 7 dzieci i 9 pacjentów w wieku młodzieńczym leczonych przez okres od 3 miesięcy do 6,5 lat.¹⁰

Analiza wyników wszystkich badań z udziałem dzieci i młodzieży z nadpłytkowością samoistną pokazała znaczną zmienność średniej całkowitej dawki dobowej anagrelidu, jednak zebrane dane wskazują, że:¹¹

• Pacjenci w wieku młodzieńczym mogą otrzymywać podobne dawki początkowe i podtrzymujące jak dorośli
• U dzieci powyżej 6 lat właściwe wydaje się zastosowanie niższej dawki początkowej, wynoszącej 0,5 mg/dobę
• U wszystkich pacjentów pediatrycznych konieczne jest staranne indywidualne dopasowanie dawki, uwzględniające specyfikę pacjenta