Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Anagrelide Vipharm 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Anagrelide Vipharm

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania anagrelidu dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnych zagrożeń związanych z podawaniem tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na reprodukcję oraz potencjału mutagennego i rakotwórczego.¹

Toksyczność wielokrotnych dawek

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu doustnym anagrelidu psom zaobserwowano istotne efekty kardiotoksyczne. Przy dawkach wynoszących 1 mg/kg masy ciała/dobę lub większych, u psów wystąpiły krwotoki podwsierdziowe oraz ogniskowa martwica mięśnia sercowego. Należy zaznaczyć, że samce psów wykazywały większą wrażliwość na działanie kardiotoksyczne anagrelidu niż samice. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano działania toksycznego (NOEL) u samców psów ustalono na 0,3 mg/kg masy ciała/dobę, co odpowiada 0,1-krotności wartości AUC u ludzi dla anagrelidu przy dawce 2 mg/dobę, 0,1-krotności dla metabolitu BCH24426 oraz 1,6-krotności dla metabolitu RL603.²

Szkodliwy wpływ na reprodukcję

Płodność

Badania wpływu anagrelidu na płodność i reprodukcję wykazały istotne różnice między samcami i samicami. U samców szczurów, anagrelid podawany doustnie w dawkach do 240 mg/kg masy ciała/dobę (dawka ponad 1000 razy większa od dawki terapeutycznej 2 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała) nie wpływał na płodność ani funkcje reprodukcyjne.³

Natomiast u samic szczurów obserwowano znaczące efekty reprodukcyjne. Przy dawce 30 mg/kg masy ciała/dobę nastąpił wzrost częstości utraty zarodków zarówno przed, jak i po ich zagnieżdżeniu, a także zmniejszenie średniej liczby żywych zarodków. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano tych efektów (NOEL) ustalono na 10 mg/kg masy ciała/dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu i jego metabolitów były znacząco wyższe niż u ludzi przyjmujących dawkę terapeutyczną – wynosiły odpowiednio 143-krotność wartości AUC dla anagrelidu oraz 12- i 11-krotność dla metabolitów BCH24426 i RL603 w porównaniu z wartościami uzyskiwanymi u ludzi po podaniu dawki doustnej 2 mg/dobę.⁴

Badania dotyczące rozwoju zarodkowo-płodowego

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego u szczurów i królików stwierdzono, że anagrelid przy dawkach toksycznych dla ciężarnych samic powodował zwiększoną częstość resorpcji zarodków oraz obumarcia płodów.⁵

W badaniach rozwoju pre- i postnatalnego u samic szczurów zaobserwowano, że anagrelid w dawkach doustnych ≥10 mg/kg powodował wydłużenie okresu ciąży, jednak nie zaklasyfikowano tego jako działania niepożądanego. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano efektów (NOEL) ustalono na 3 mg/kg masy ciała/dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów były odpowiednio 14-, 2- oraz 2-krotnie wyższe od wartości AUC u ludzi po podaniu dawki doustnej 2 mg/dobę.⁶

U suk anagrelid podawany w dawkach ≥60 mg/kg przedłużał poród i zwiększał śmiertelność płodów. Poziom dawki, przy którym nie obserwowano efektów (NOEL) wynosił 30 mg/kg masy ciała/dobę. Przy tej dawce wartości AUC dla anagrelidu oraz jego metabolitów znacząco przekraczały wartości u ludzi i wynosiły odpowiednio 425-, 31- oraz 13-krotność wartości AUC u ludzi otrzymujących doustną dawkę anagrelidu 2 mg/dobę.⁷

Działanie mutagenne i rakotwórcze

Przeprowadzone badania genotoksyczności anagrelidu nie wykazały działań mutagennych ani klastogennych, co świadczy o braku potencjału do wywoływania bezpośrednich uszkodzeń DNA czy aberracji chromosomowych.⁸

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach zaobserwowano zarówno zmiany nowotworowe, jak i nienowotworowe, które były spowodowane lub związane z nadmiernym działaniem farmakologicznym anagrelidu. Do istotnych obserwacji należał wzrost częstości występowania guzów chromochłonnych nadnerczy w porównaniu z grupą kontrolną. Efekt ten wystąpił u samców otrzymujących wszystkie wielkości dawek (≥3 mg/kg/dobę) oraz u samic otrzymujących dawki 10 mg/kg/dobę i większe. Najmniejsza dawka powodująca ten efekt u samców (3 mg/kg/dobę) odpowiadała 37-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.⁹

Ponadto u samic szczurów otrzymujących dawkę 30 mg/kg/dobę zaobserwowano występowanie gruczolakoraków macicy pochodzenia epigenetycznego, co może być związane z indukcją enzymu z rodziny CYP1. Ta dawka odpowiadała 572-krotności wartości AUC u ludzi po podawaniu dawki 1 mg leku dwa razy na dobę.¹⁰