Właściwości farmakodynamiczne leku Ampril (ramipryl)

Ramipryl, substancja czynna leku Ampril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), prostych, której przypisano kod ATC C09AA05. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych ramiprylu z uwzględnieniem mechanizmu działania oraz efektów terapeutycznych w różnych wskazaniach klinicznych.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, aktywny metabolit proleku ramiprylu, wykazuje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni podwójną funkcję w organizmie:²

• Katalizuje konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym) w osoczu i tkankach
• Odpowiada za rozpad bradykininy – związku o właściwościach naczyniorozkurczowych

Zahamowanie działania tego enzymu przez ramiprylat prowadzi do dwóch głównych efektów: zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co łącznie skutkuje rozkurczem naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu, działanie ramiprylatu wywołuje również zmniejszenie wydzielania tego hormonu.³

Należy podkreślić, że skuteczność inhibitorów ACE w monoterapii nadciśnienia wykazuje zróżnicowanie etniczne. U osób rasy czarnej (populacja zwykle charakteryzująca się niską aktywnością reninową osocza) odpowiedź na monoterapię tymi lekami jest średnio mniejsza niż u pacjentów innych ras.⁴

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Ramipryl wykazuje wyraźny wpływ na układ naczyniowy, prowadząc do znaczącego obniżenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z dużymi zmianami w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej.⁵

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez wywoływania kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca, co jest istotną zaletą terapeutyczną.⁶

Profil czasowy działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:⁷

• Początek działania: 1-2 godziny od doustnego przyjęcia leku
• Maksymalny efekt po pojedynczej dawce: 3-6 godzin po podaniu doustnym
• Czas trwania efektu pojedynczej dawki: około 24 godziny

W przypadku terapii długoterminowej ramiprylem obserwuje się, że:⁸

• Maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy rozwija się w ciągu 3-4 tygodni ciągłego stosowania
• Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się w terapii długotrwałej (potwierdzone w badaniach trwających do 2 lat)
• Nagłe odstawienie leku nie wywołuje efektu z odbicia w postaci gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego

Stosowanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca w klasach czynnościowych II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Leczeni pacjenci otrzymywali standardową terapię obejmującą leki moczopędne oraz opcjonalnie glikozydy nasercowe.⁹

Zastosowanie ramiprylu u pacjentów z niewydolnością serca prowadzi do korzystnych zmian hemodynamicznych:¹⁰

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory serca
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Zwiększenie pojemności minutowej serca
• Poprawa wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w badaniu klinicznym HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Było to badanie kontrolowane placebo, w którym ramipryl dodawano do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego.¹¹

Do badania kwalifikowano pacjentów należących do dwóch głównych grup ryzyka:

• Osoby z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Pacjenci z cukrzycą i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego (mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia lipidowe, palenie tytoniu)

Wyniki badania HOPE wykazały, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych:¹²

W ramach badania HOPE prowadzono również badanie MICRO-HOPE, które oceniało wpływ ramiprylu na funkcję nerek u pacjentów z cukrzycą. Badanie to objęło 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i dodatkowymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.¹³

Wyniki badania MICRO-HOPE wykazały, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu do 8,4% w grupie placebo, co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 24% (95% CI [3-40], p=0,027).¹⁴

Działanie nefroprotekcyjne ramiprylu oceniano również w badaniu REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone u 352 pacjentów z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 15}

Badano pacjentów w wieku 18-70 lat z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym oraz:

• Łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)

W analizie podgrupy pacjentów z najcięższym białkomoczem wykazano, że średnie obniżenie filtracji kłębuszkowej (GFR) na miesiąc było istotnie mniejsze u pacjentów leczonych ramiprylem (-0,54 ml/min/miesiąc) w porównaniu do grupy placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p=0,038. Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co odpowiada około 4 ml/min/rok.¹⁶

Dodatkowo, w grupie ramiprylu 23,1% pacjentów osiągnęło złożony punkt końcowy obejmujący podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkową niewydolność nerek (ESRD), w porównaniu do 45,5% w grupie placebo (p=0,02).¹⁷

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Ocena jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II była przedmiotem dwóch dużych badań: ONTARGET i VA NEPHRON-D.¹⁸

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:¹⁹

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych

Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Wyniki obu badań nie wykazały istotnych korzyści dotyczących parametrów nerkowych ani śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia:²¹

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych wszystkich leków z grupy inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków.²²

W związku z tym u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE, zaprojektowane do oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego, zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych.²⁴

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z placebo zaobserwowano częstsze występowanie:²⁵

• Zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu
• Zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych:
  • Hiperkaliemii
  • Niedociśnienia
  • Niewydolności nerek

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce wtórnej po zawale mięśnia sercowego oceniano w badaniu AIRE (Acute Infraction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale.²⁶

Leczenie ramiprylem rozpoczynano w ciągu 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że umieralność wynosiła:²⁷

• 16,9% w grupie leczonej ramiprylem
• 22,6% w grupie placebo

Powyższe wyniki przekładają się na bezwzględną redukcję umieralności o 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka zgonu o 27% (95% przedział ufności [11%-40%]).

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność ramiprylu u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą, które objęło 244 pacjentów w wieku 6-16 lat (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym).²⁸

Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dobierane w zależności od masy ciała, aby osiągnąć stężenia ramiprylatu odpowiadające tym uzyskiwanym u dorosłych dla dawek 1,25 mg, 5 mg i 20 mg. Po 4 tygodniach leczenia stwierdzono, że:²⁹

• Ramipryl okazał się nieskuteczny w obniżaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• Największa dawka skutecznie zmniejszała ciśnienie rozkurczowe
• Stosowany w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

Przeprowadzono również randomizowane badanie odstawiania ramiprylu z podwójnie ślepą próbą u 218 pacjentów pediatrycznych w wieku 6-16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym).³⁰

W badaniu tym stosowano trzy poziomy dawek (małą: 0,625-2,5 mg, średnią: 2,5-10 mg i dużą: 5-20 mg) w zależności od masy ciała. Po 4 tygodniach wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy niewielkiemu obniżeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie, niezależnie od stosowanej dawki.³¹

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że w populacji dzieci i młodzieży nie wykazano liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu.³²