Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE), kod ATC C09AA05. Jest to lek stosowany w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca oraz w profilaktyce sercowo-naczyniowej.¹

Mechanizm działania

Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wywiera swoje działanie poprzez hamowanie enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując konwersję angiotensyny I do angiotensyny II (substancji o silnym działaniu naczyniokurczącym) zarówno w osoczu, jak i tkankach. Dodatkowo, enzym ten odpowiada za rozkład bradykininy – substancji o właściwościach naczyniorozkurczowych. Hamowanie aktywności tego enzymu przez ramiprylat prowadzi do zmniejszonego tworzenia angiotensyny II oraz zahamowania rozpadu bradykininy, co w konsekwencji wywołuje rozkurcz naczyń. Ze względu na fakt, że angiotensyna II stymuluje również uwalnianie aldosteronu, ramiprylat powoduje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że skuteczność monoterapii inhibitorami ACE wykazuje zróżnicowanie etniczne – średnia odpowiedź na leczenie jest mniejsza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym (określanych jako populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) w porównaniu do pacjentów innych ras.³

Specyficzne działania farmakodynamiczne

Właściwości przeciwnadciśnieniowe

Podawanie ramiprylu skutkuje znacznym obniżeniem oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, przy czym nie obserwuje się istotnych zmian w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym ramipryl obniża ciśnienie tętnicze zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca, co jest korzystnym profilem działania.⁴

Kinetyka działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu charakteryzuje się następującymi parametrami:

• Początek działania po podaniu pojedynczej dawki obserwuje się po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia leku⁵
• Maksymalne działanie po pojedynczej dawce występuje zwykle po 3-6 godzinach od podania doustnego⁶
• Efekt przeciwnadciśnieniowy pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny, co umożliwia stosowanie leku raz na dobę⁷
• Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe w terapii ciągłej pojawia się zazwyczaj po 3-4 tygodniach leczenia⁸

Istotnym aspektem działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu jest jego trwałość – wykazano, że efekt ten utrzymuje się w terapii długotrwałej trwającej 2 lata. Co więcej, nagłe zaprzestanie przyjmowania ramiprylu nie powoduje gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego z odbicia, co stanowi istotną zaletę kliniczną.⁹

Działanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako lek uzupełniający standardową terapię u pacjentów z niewydolnością serca w czynnościowych klasach II-IV według klasyfikacji NYHA (New York Heart Association). Pacjenci ci są zazwyczaj leczeni lekami moczopędnymi oraz opcjonalnie glikozydami nasercowymi.¹⁰

Korzystny wpływ ramiprylu na hemodynamikę serca obejmuje:

• Obniżenie ciśnienia napełniania zarówno prawej, jak i lewej komory
• Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Podwyższenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego¹¹

Dodatkowo, ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co jest istotnym aspektem jego działania w niewydolności serca.¹²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Skuteczność ramiprylu w profilaktyce sercowo-naczyniowej została potwierdzona w zakrojonym na szeroką skalę badaniu HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które było kontrolowanym placebo badaniem klinicznym z udziałem ponad 9200 pacjentów. Do badania kwalifikowano osoby z podwyższonym ryzykiem chorób układu sercowo-naczyniowego, które wynikało z:

• Choroby sercowo-naczyniowej o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie)
• Cukrzycy z przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak:
  • Udokumentowana mikroalbuminuria
  • Nadciśnienie tętnicze
  • Podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego
  • Obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości
  • Palenie papierosów¹³

W badaniu HOPE wykazano, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania poważnych incydentów sercowo-naczyniowych zarówno pojedynczo, jak i łącznie w zakresie pierwotnych złożonych punktów końcowych, które obejmowały:

• Zawały mięśnia sercowego
• Zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Udary¹⁴

Dane te wskazują na wyraźne korzyści z zastosowania ramiprylu w porównaniu do placebo w zakresie zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego.¹⁵

Działanie nefroprotencyjne

W ramach badania HOPE prowadzono również podbadanie MICRO-HOPE, które stanowiło uprzednio zdefiniowany punkt badania głównego. Oceniało ono wpływ dołączenia 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczniczego u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat (bez górnego limitu wieku), w większości z cukrzycą typu 2 (posiadających przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym.¹⁶

Pierwotna analiza wykazała, że jawna nefropatia wystąpiła u 117 (6,5%) pacjentów przyjmujących ramipryl oraz u 149 (8,4%) pacjentów przyjmujących placebo. Przekłada się to na względne zmniejszenie ryzyka (RRR) o 24% (95% przedział ufności [3-40%], p = 0,027), co potwierdza nefroprotekcyjne działanie ramiprylu u pacjentów z cukrzycą.¹⁷

Kolejne ważne badanie potwierdzające działanie nefroprotekcyjne ramiprylu to badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). Było to wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane placebo z podwójnie ślepą próbą w grupach równoległych. Zaprojektowano je w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18–70 lat) z przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa, charakteryzującą się:

• Łagodnym białkomoczem (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.)
• Ciężkim białkomoczem (≥3 g/24 godz.)^{1 i 18}

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (podgrupa zakończona wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że:

• Średnia wartość obniżenia GFR na miesiąc była niższa w grupie leczonej ramiprylem w porównaniu do placebo: –0,54 (0,66) wobec –0,88 (1,03) ml/min/miesiąc, p = 0,038
• Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03–0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Podwojenie początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek (ESRD) wymagająca hemodializy lub przeszczepu nerki wystąpiła u 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu, w porównaniu do 45,5% w grupie placebo (p = 0,02)¹⁹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmistartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nefropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z:

• Chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie
• Cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych²¹

Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²²

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia²³

Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁴

Dodatkowe informacje na temat ryzyka związanego z podwójną blokadą układu RAA dostarcza badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie to zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁵

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, takich jak:

• Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu (częstsze w grupie aliskirenu niż placebo)
• Hiperkaliemia
• Niedociśnienie
• Niewydolność nerek²⁶

Profilaktyka wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego

Korzystny wpływ ramiprylu w profilaktyce wtórnej po zawale mięśnia sercowego został potwierdzony w badaniu AIRE (Acute Infraction Ramipril Efficacy), które objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Ramipryl włączano do leczenia między 3 a 10 dniem po wystąpieniu ostrego zawału mięśnia sercowego.²⁷

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, umieralność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie pacjentów otrzymujących placebo – 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka na poziomie 27% (95% przedział ufności [11% – 40%]), co stanowi istotną korzyść kliniczną.²⁸

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Ocenę skuteczności ramiprylu w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dzieci i młodzieży przeprowadzono w randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Badanie to objęło 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali ramipryl w trzech różnych zakresach dawkowania (małe, średnie lub duże dawki, stosowane w zależności od masy ciała), odpowiadających dawkom 1,25 mg, 5 mg i 20 mg stosowanym u dorosłych.²⁹

Wyniki badania wykazały, że:

• Po 4 tygodniach ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• Ramipryl w największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• Ramipryl stosowany w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem³⁰

Przeprowadzono również randomizowane badanie odstawiania ramiprylu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W tym badaniu, trwającym 4 tygodnie, nie zaobserwowano efektu związanego ze stosowaniem coraz większych dawek ramiprylu. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego uległy jedynie niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie. Obserwację tę poczyniono dla wszystkich trzech badanych zakresów dawek: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) i dużej (5 mg – 20 mg).³¹

Podsumowując, badania kliniczne nie wykazały liniowej zależności odpowiedzi od dawki ramiprylu w populacji pediatrycznej, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do skuteczności obserwowanej u pacjentów dorosłych.³²