Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alotendin

Produkt leczniczy Alotendin zawiera dwie substancje czynne: bisoprololu fumaran i amlodypinę (w postaci bezylanu), dostępne w różnych dawkach. Dane przedkliniczne obejmują badania bezpieczeństwa dla obu składników, oceniając ich potencjalny wpływ na reprodukcję, karcynogenezę, mutagenezę oraz płodność.¹

Dane przedkliniczne dla amlodypiny

Badania przedkliniczne obejmowały szczegółową analizę wpływu amlodypiny na reprodukcję, potencjał karcynogenny, mutagenny oraz wpływ na płodność.²

Toksyczność reprodukcyjna amlodypiny

W przeprowadzonych badaniach reprodukcyjnych na gryzoniach (szczury i myszy) zaobserwowano istotne zaburzenia procesów rozrodczych przy stosowaniu wysokich dawek amlodypiny. Efekty obejmowały opóźnienie terminu porodu, wydłużenie czasu porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Efekty te występowały przy dawkach około 50-krotnie przewyższających maksymalne dawki zalecane u ludzi w przeliczeniu na mg/kg.³

Potencjał karcynogenny amlodypiny

Długoterminowe badania karcynogenności przeprowadzono na szczurach i myszach, którym podawano maleinian amlodypiny z pokarmem przez okres do 2 lat. Zastosowano trzy poziomy dawkowania: 0,5 mg/kg/dobę, 1,25 mg/kg/dobę i 2,5 mg/kg/dobę amlodypiny. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano objawów działania karcynogennego. Warto zauważyć, że największa zastosowana dawka (która była podobna do maksymalnej dawki klinicznej u myszy i dwukrotnie większa u szczurów od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m²) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki u myszy, natomiast nie osiągnęła tego poziomu u szczurów.⁴

Potencjał mutagenny amlodypiny

Przeprowadzone badania mutagenności z użyciem maleinianu amlodypiny nie wykazały żadnych efektów zależnych od leku, zarówno na poziomie genów jak i na poziomie chromosomów. Wyniki te wskazują na brak potencjału genotoksycznego badanej substancji.⁵

Wpływ amlodypiny na płodność

Standardowe badania płodności u szczurów otrzymujących maleinian amlodypiny nie wykazały negatywnego wpływu na zdolności rozrodcze. W badaniach tych samce szczurów otrzymywały lek przez 64 dni, a samice przez 14 dni przed łączeniem w pary. Dawki amlodypiny stosowane w tych badaniach wynosiły do 10 mg/kg/dobę, co stanowi 8-krotność maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (10 mg/dobę) w przeliczeniu na mg/m².⁶

Należy jednak odnotować, że w opublikowanych badaniach, w których samce szczurów otrzymywały benzenosulfonian amlodypiny (inna sól amlodypiny) przez 30 dni w dawce porównywalnej do stosowanej u człowieka (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano następujące zmiany:⁷

• Zmniejszone stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) – hormon odpowiedzialny za stymulację spermatogenezy
• Zmniejszone stężenie testosteronu – kluczowego hormonu płciowego męskiego
• Zmniejszenie gęstości nasienia – parametr wpływający na potencjał płodności
• Zmniejszenie liczby dojrzałych plemników – istotny element prawidłowej spermatogenezy
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – komórki odpowiedzialne za wspomaganie rozwoju plemników

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Przeprowadzone konwencjonalne badania przedkliniczne bisoprololu obejmowały szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, ocenę toksyczności po podaniu wielokrotnym, potencjału genotoksycznego, rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa.⁸

Na podstawie przeprowadzonych badań nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka wynikającego ze stosowania bisoprololu. Badania toksyczności reprodukcyjnej wykazały, że bisoprolol nie wpływał negatywnie na płodność ani ogólne zdolności reprodukcyjne.⁹

Toksyczność reprodukcyjna bisoprololu

Podobnie jak w przypadku innych leków z grupy beta-adrenolityków, bisoprolol wykazywał pewne działania toksyczne w badaniach reprodukcyjnych, które obejmowały:¹⁰

• Toksyczny wpływ na samice:
  • Zmniejszone przyjmowanie pokarmu
  • Niedostateczny przyrost masy ciała
• Toksyczność zarodkową/płodową:
  • Częstsze występowanie resorpcji embrionu
  • Mniejsza masa ciała u potomstwa
  • Opóźnienie rozwoju fizycznego potomstwa

Co istotne, w przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono działania teratogennego bisoprololu, czyli substancja nie powodowała wad rozwojowych u płodów.¹¹

Znaczenie danych przedklinicznych dla praktyki klinicznej

Dane przedkliniczne dla obu substancji czynnych wchodzących w skład produktu Alotendin wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek terapeutycznych. Toksyczne efekty obserwowane w badaniach występowały głównie przy dawkach znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi lub były związane z farmakologicznym działaniem substancji czynnych (w przypadku bisoprololu typowym dla beta-adrenolityków). Dane te są istotne dla oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Alotendin w praktyce klinicznej, szczególnie u pacjentów w wieku rozrodczym.¹²