Właściwości farmakodynamiczne leku Alikval Duo

Produkt leczniczy Alikval Duo należy do grupy farmakoterapeutycznej: Produkty lecznicze stosowane w leczeniu cukrzycy, złożone leki doustne, zmniejszające stężenie glukozy we krwi (kod ATC: A10BD08). Jest to preparat łączący dwie aktywne substancje hipoglikemizujące: wildagliptynę (50 mg) oraz metforminę (w postaci chlorowodorku, w dawkach 850 mg lub 1000 mg), których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, zapewniając poprawę kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2.¹

Mechanizm działania składników aktywnych

Działanie produktu Alikval Duo opiera się na synergistycznym działaniu dwóch substancji o odmiennych mechanizmach działania, co pozwala na kompleksowe oddziaływanie terapeutyczne w cukrzycy typu 2:²

Wildagliptyna – mechanizm działania

Wildagliptyna należy do grupy leków poprawiających czynność wysepek Langerhansa. Jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej-4 (DPP-4), enzymu odpowiedzialnego za degradację hormonów inkretynowych, takich jak GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) i GIP (zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy).³

Podanie wildagliptyny prowadzi do szybkiego i całkowitego zahamowania aktywności DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn GLP-1 i GIP, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Poprzez zwiększenie stężenia tych hormonów inkretynowych, wildagliptyna wywołuje dwa kluczowe efekty terapeutyczne:⁴

• Poprawę wrażliwości komórek beta trzustki na glukozę, co prowadzi do nasilenia wydzielania insuliny zależnego od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 leczenie wildagliptyną w dawkach 50-100 mg/dobę znacząco poprawia markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (ang. Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta w testach tolerancji posiłku.⁵
• Poprawę wrażliwości komórek alfa trzustki na glukozę, co prowadzi do wydzielania glukagonu w stężeniu bardziej adekwatnym do aktualnego stężenia glukozy we krwi.⁶

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wytwarzaniem glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku, co w efekcie prowadzi do obniżenia glikemii.⁷

Istotnym aspektem działania wildagliptyny jest jej selektywność – u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) lek nie stymuluje wydzielania insuliny ani nie obniża stężenia glukozy, co minimalizuje ryzyko hipoglikemii. Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano również wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.⁸

Metformina – mechanizm działania

Metformina jest biguanidem o działaniu przeciwcukrzycowym, który zmniejsza zarówno podstawowe, jak i poposiłkowe stężenie glukozy w osoczu. W przeciwieństwie do niektórych innych leków przeciwcukrzycowych, metformina nie stymuluje wydzielania insuliny, dzięki czemu nie powoduje hipoglikemii ani nie przyczynia się do zwiększenia masy ciała.⁹

Metformina wywiera hipoglikemizujące działanie poprzez trzy główne mechanizmy:¹⁰

• Zmniejszenie wątrobowego wytwarzania glukozy poprzez hamowanie procesów glukoneogenezy i glikogenolizy¹¹
• Zwiększenie wrażliwości tkanek obwodowych na insulinę, szczególnie w mięśniach, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie¹²
• Opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach¹³

Na poziomie molekularnym, metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu poprzez działanie na syntazę glikogenu oraz zwiększa zdolności transportowe specyficznych błonowych transporterów glukozy GLUT-1 i GLUT-4.¹⁴

Oprócz wpływu na gospodarkę węglowodanową, metformina wywiera także korzystne działanie na metabolizm lipidów, co zostało potwierdzone w średnio- i długoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych: metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL oraz trójglicerydów w surowicy.¹⁵

Skuteczność kliniczna i dowody z badań

Badanie UKPDS – długoterminowe korzyści z metforminy

Prospektywne, randomizowane badanie UKPDS (ang. UK Prospective Diabetes Study) wykazało długoterminowe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu leczenia samą dietą udowodniła:¹⁶

Wyniki badania UKPDS jednoznacznie wykazały, że stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nadwagą istotnie zmniejsza ryzyko powikłań związanych z cukrzycą, zgonów z powodu cukrzycy, ogólnej śmiertelności oraz zawałów mięśnia sercowego w porównaniu zarówno z leczeniem samą dietą, jak i z terapią pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną w monoterapii.¹⁷

Badania skuteczności klinicznej preparatu Alikval Duo

Skuteczność kliniczna preparatu Alikval Duo została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:

Wildagliptyna jako dodatek do metforminy

Dodanie wildagliptyny do nieskutecznej monoterapii metforminą spowodowało statystycznie istotną redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo. Różnica pomiędzy grupami wynosiła od -0,7% do -1,1% dla wildagliptyny w dawkach 50 mg i 100 mg. Odsetek pacjentów osiągających istotną klinicznie redukcję HbA1c (≥0,7%) był znacząco wyższy w grupach leczonych wildagliptyną i metforminą (46% i 60%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących metforminę i placebo (20%).¹⁸

Porównanie z pioglitazonem jako dodatkiem do metforminy

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii za pomocą metforminy. Średnia redukcja HbA1c wynosiła -0,9% dla wildagliptyny z metforminą i -1,0% dla pioglitazonu z metforminą (wartość wyjściowa 8,4%). Istotną różnicą było to, że u pacjentów otrzymujących pioglitazon obserwowano średni przyrost masy ciała o +1,9 kg, podczas gdy w grupie wildagliptyny przyrost wynosił zaledwie +0,3 kg.¹⁹

Porównanie z glimepirydem jako dodatkiem do metforminy

W dwuletnim badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę) jako leki dodane do terapii metforminą. Po roku średnie redukcje HbA1c były podobne: -0,4% dla wildagliptyny i -0,5% dla glimepirydu (wartość wyjściowa 7,3%). Istotne różnice zaobserwowano natomiast w odniesieniu do masy ciała i ryzyka hipoglikemii: wildagliptyna spowodowała spadek masy ciała o -0,2 kg, podczas gdy glimepiryd zwiększył masę ciała o +1,6 kg. Dodatkowo, częstość występowania hipoglikemii była znacząco niższa w grupie wildagliptyny (1,7%) w porównaniu z grupą glimepirydu (16,2%). Po dwóch latach leczenia różnice w kontroli glikemii wyrównały się, natomiast korzystne efekty w zakresie masy ciała i niższej częstości hipoglikemii w grupie wildagliptyny utrzymywały się.²⁰

Porównanie z gliklazydem jako dodatkiem do metforminy

W 52-tygodniowym badaniu klinicznym porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (średnia dawka dobowa 229,5 mg) u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych metforminą. Po roku leczenia zmniejszenie HbA1c było zbliżone w obu grupach: -0,81% dla wildagliptyny z metforminą i -0,85% dla gliklazydu z metforminą (wartości wyjściowe HbA1c: odpowiednio 8,4% i 8,5%). W przypadku wildagliptyny zaobserwowano minimalny wpływ na masę ciała (+0,1 kg), podczas gdy w grupie gliklazydu odnotowano przyrost masy ciała o +1,4 kg.²¹

Terapia początkowa z produktem złożonym

Badanie trwające 24 tygodnie oceniało skuteczność leczenia początkowego produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę u pacjentów nieleczonych wcześniej. Produkt Alikval Duo w dawce 50 mg + 1000 mg dwa razy na dobę zmniejszył wartość HbA1c o -1,82%, dawka 50 mg + 500 mg dwa razy na dobę o -1,61%, metformina w monoterapii (1000 mg dwa razy na dobę) o -1,36%, a wildagliptyna w monoterapii (50 mg dwa razy na dobę) o -1,09% (wartość wyjściowa HbA1c 8,6%). U pacjentów z wyjściową wartością HbA1c ≥10,0% obserwowano jeszcze większą redukcję.²²

Terapia potrójna z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) w skojarzeniu z metforminą (≥1500 mg na dobę) i glimepirydem (≥4 mg na dobę) u 318 pacjentów. Terapia potrójna spowodowała znaczące obniżenie HbA1c w porównaniu z placebo. Skorygowane wobec placebo zmniejszenie HbA1c wyniosło -0,76% w stosunku do średniej wartości wyjściowej 8,8%.²³

Badanie VERIFY – wczesne leczenie skojarzone

Pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie VERIFY oceniało skuteczność wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n=998) w porównaniu ze standardowym podejściem sekwencyjnym, polegającym na monoterapii metforminą, a następnie leczeniu skojarzonym z wildagliptyną (n=1003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Wyniki wykazały statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka niepowodzenia leczenia początkowego (HbA1c ≥7%) w grupie wczesnej terapii skojarzonej (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p<0,001). Częstość niepowodzenia terapii początkowej wyniosła 43,6% (429 pacjentów) w grupie leczenia skojarzonego i 62,1% (614 pacjentów) w grupie leczenia sekwencyjnego.<sup data-drug="Alikval Duo" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Przeprowadzono pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby (VERIFY) z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu oceny skuteczności wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą (n = 998) w porównaniu ze standardowym leczeniem początkowym metforminą w monoterapii, po którym następowało leczenie skojarzone z wildagliptyną (grupa leczenia sekwencyjnego) (n = 1 003) u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2. Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego (wartość HbA1c ≥ 7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania (HR [95% CI]: 0,51 [0,45; 0,58]; p 24

Terapia skojarzona z insuliną

Przeprowadzono dwa 24-tygodniowe badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z insuliną:

• W pierwszym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) dodana do stałej dawki insuliny bazalnej lub gotowej mieszanki insulinowej (średnia dawka dobowa 41 jednostek), z jednoczesnym stosowaniem metforminy (n=276) lub bez niej (n=173), spowodowała istotne zmniejszenie HbA1c w porównaniu z placebo (-0,72% skorygowane względem placebo przy wartości wyjściowej 8,8%). W podgrupach przyjmujących lub nieprzyjmujących metforminy, zmniejszenie HbA1c wynosiło odpowiednio -0,63% i -0,84%. Częstość hipoglikemii była podobna w grupie wildagliptyny (8,4%) i placebo (7,2%). U pacjentów otrzymujących wildagliptynę nie odnotowano istotnego zwiększenia masy ciała (+0,2 kg), natomiast w grupie placebo masa ciała zmniejszyła się (-0,7 kg).²⁵
• W drugim badaniu, z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2, niedostatecznie kontrolowaną insuliną (krótko i dłużej działającą, średnia dawka 80 j.m./dobę), średnie zmniejszenie HbA1c po dodaniu wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) wynosiło -0,5% w porównaniu do -0,2% w grupie placebo. Co ważne, częstość hipoglikemii była niższa w grupie wildagliptyny (22,9%) niż w grupie placebo (29,6%).²⁶

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Meta-analiza niezależnie i prospektywnie oceniająca występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych w 37 badaniach klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym (do ponad 2 lat, średni czas ekspozycji wyniósł 50 tygodni dla wildagliptyny i 49 tygodni dla produktów porównawczych) wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowym w porównaniu do leków porównawczych.²⁷

Złożony punkt końcowy poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE), obejmujący ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, występował z podobną częstością dla wildagliptyny i leków porównawczych lub placebo (współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela [M-H RR] wyniósł 0,82 [95% CI 0,61-1,11]). MACE wystąpiło u 83 z 9599 (0,86%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 85 z 7102 (1,20%) pacjentów otrzymujących lek porównawczy.²⁸

Ocena poszczególnych elementów MACE nie wykazała zwiększonego ryzyka dla wildagliptyny. Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy (M-H RR: 1,08 [95% CI 0,68-1,70]).²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2.³⁰