Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Alikval Duo 50 mg + 850 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Alikval Duo

Lek Alikval Duo zawierający połączenie wildagliptyny i metforminy został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym, które obejmowały zarówno ocenę preparatu złożonego, jak i oddzielne badania każdej substancji czynnej. Badania przedkliniczne dostarczają ważnych informacji o potencjalnym wpływie leku na organizm przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Badania połączenia składników aktywnych

Przeprowadzono 13-tygodniowe badania na zwierzętach dotyczące połączenia substancji czynnych wildagliptyny i metforminy. W wyniku tych badań nie wykazano żadnych nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci preparatu złożonego. Poniższe dane pochodzą z badań przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji czynnych.²

Wildagliptyna – badania toksyczności

Badania przedkliniczne wildagliptyny obejmowały szerokie spektrum testów na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurów, myszy, królików i psów. Wykazano różne efekty specyficzne dla poszczególnych gatunków.³

Wpływ na układ krążenia

W badaniach na psach obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi (na podstawie Cmax).⁴

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy zaobserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła 25 mg/kg masy ciała (5-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi, na podstawie AUC). U myszy NOAEL wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co stanowi ekspozycję 142 razy większą niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi.⁵

Wpływ na przewód pokarmowy

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, które obejmowały przede wszystkim miękkie stolce, śluzowate stolce i biegunkę. Przy wyższych dawkach stwierdzano również obecność krwi w kale. Nie udało się ustalić wielkości dawki, która nie powodowałaby tych działań.⁶

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone konwencjonalne badania genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazały działania mutagennego wildagliptyny.⁷

Badania wpływu na rozród i rozwój

Badania wpływu wildagliptyny na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających jakiekolwiek zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji czy wczesnego rozwoju zarodka. Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano zarówno u szczurów, jak i królików.⁸

W badaniach na szczurach zaobserwowano większą częstość występowania falistych żeber, co było związane ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania (NOAEL) wynosiła 75 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 10-krotnie większej niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi.⁹

U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie w przypadkach, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka, która nie powodowała tego niekorzystnego działania, wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi).¹⁰

Przeprowadzono również badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach. Obserwowano toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, jednak wyłącznie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu w dawce równej lub większej niż 150 mg/kg masy ciała.¹¹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg masy ciała na dobę (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). W badaniu tym nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanych ze stosowaniem wildagliptyny.¹²

W innym dwuletnim badaniu oceniano rakotwórczość u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała na dobę. W badaniu tym zaobserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca tych niekorzystnych działań wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi) dla gruczolakoraka sutków i 100 mg/kg masy ciała (16-krotnie większa niż całkowity wpływ produktu na organizm u ludzi) dla naczyniakomięsaka krwionośnego.¹³

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Wniosek ten oparto na braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowaniu guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹⁴

Badania dermatologiczne

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym przeprowadzonym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek równych lub większych niż 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹⁵

Przy dawce 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja na produkt w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Zmiany te znikały pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁶

Po zastosowaniu dawek równych lub większych niż 20 mg/kg masy ciała na dobę (około 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym.¹⁷

Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki równej lub większej niż 80 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁸

Metformina – badania toksyczności

Dane niekliniczne dla metforminy, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁹

Znaczenie danych przedklinicznych dla bezpieczeństwa stosowania

Badania przedkliniczne stanowią ważny element oceny bezpieczeństwa leku Alikval Duo. W przypadku połączenia wildagliptyny i metforminy nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego. Profil bezpieczeństwa każdej z substancji czynnych został dobrze scharakteryzowany w badaniach przedklinicznych, a obserwowane działania występowały przy ekspozycjach znacznie przekraczających maksymalny poziom ekspozycji u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla stosowania klinicznego.²⁰