Właściwości farmakodynamiczne
Actilyse 20 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne alteplazy

Alteplaza (Actilyse) należy do grupy środków przeciwzakrzepowych o kodzie ATC: B01AD02. Jest to glikoproteina wytwarzana metodą biotechnologii z wykorzystaniem techniki rekombinacji DNA w komórkach jajowych chomików chińskich. Specyficzna aktywność wewnętrznego wzorca roboczego alteplazy wynosi 580000 j.m./mg, a jej wartość mieści się w zakresie od 522000 j.m./mg do 696000 j.m./mg, co potwierdzono poprzez odniesienie do drugiego międzynarodowego wzorca WHO dla t-PA.¹

Mechanizm działania

Alteplaza jest ludzkim aktywatorem plazminogenu, który bezpośrednio aktywuje plazminogen do plazminy. Po podaniu dożylnym alteplaza pozostaje stosunkowo nieaktywna w układzie krążenia. Działanie leku rozpoczyna się po połączeniu z włóknikiem, co zapoczątkowuje przemianę plazminogenu w plazminę, która następnie powoduje rozpuszczenie skrzepliny.²

Efekty biochemiczne

Dzięki względnemu powinowactwu do fibryny, alteplaza w dawce 100 mg powoduje umiarkowane zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu do około 60% po 4 godzinach od podania, po czym następuje wzrost do ponad 80% po 24 godzinach. Równolegle obserwuje się zmniejszenie stężenia plazminogenu i alfa-2-antyplazminy do odpowiednio około 20% i 35% po 4 godzinach, z następczym wzrostem do ponad 80% po 24 godzinach. Istotne i długotrwałe zmniejszenie stężenia krążącego fibrynogenu występuje tylko u niewielkiej liczby pacjentów.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność w świeżym zawale mięśnia sercowego

Badanie GUSTO obejmujące ponad 40 000 pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego wykazało, że podanie 100 mg alteplazy (Actilyse) w czasie 90 minut z jednoczesnym zastosowaniem dożylnego wlewu heparyny powodowało zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej do 6,3% w porównaniu z 7,3% w grupie otrzymującej streptokinazę (1,5 miliona j.m. przez 60 minut) i heparynę podawaną podskórnie lub dożylnie. Drożność naczynia odpowiedzialnego za zawał była wyższa w 60 i 90 minucie od rozpoczęcia leczenia u pacjentów otrzymujących Actilyse w porównaniu z grupą leczoną streptokinazą, natomiast nie zaobserwowano różnic w drożności naczyń od 180 minuty.⁴

Kontrolowane placebo badanie LATE z użyciem 100 mg alteplazy podawanej w ciągu 3 godzin wskazywało na zmniejszenie śmiertelności 30-dniowej w porównaniu do grupy placebo u pacjentów otrzymujących leczenie w ciągu 6-12 godzin po wystąpieniu objawów. W przypadkach wyraźnych objawów zawału mięśnia sercowego, rozpoczęcie leczenia w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów może być nadal korzystne.⁵

Skuteczność w zatorowości płucnej

U pacjentów z masywną zatorowością płucną i niestabilnością hemodynamiczną leczenie trombolityczne z użyciem Actilyse prowadziło do szybkiego zmniejszenia wielkości zakrzepów oraz obniżenia ciśnienia w tętnicy płucnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na śmiertelność w tej grupie pacjentów.⁶

Skuteczność w ostrym udarze niedokrwiennym

Dwa badania prowadzone w USA (NINDS A/B) wykazały znacząco większy odsetek pacjentów z korzystnym wynikiem leczenia (brak lub niewielka niesprawność) w grupie otrzymującej alteplazę w porównaniu z grupą placebo. Obserwacje te zostały potwierdzone w badaniu ECASS III, po tym jak dwa europejskie badania i dodatkowe badanie z USA nie dostarczyły jednoznacznych dowodów w warunkach niezgodnych z obecnie zatwierdzonymi informacjami o produkcie w UE.⁷

Badanie ECASS III było kontrolowanym placebo, podwójnie zaślepionym badaniem przeprowadzonym w Europie z udziałem pacjentów z ostrym udarem w oknie czasowym od 3 do 4,5 godziny. Dawkowanie i sposób podawania były zgodne z europejską ChPL dla Actilyse we wskazaniu leczenia udaru, z wyjątkiem górnej granicy okna terapeutycznego (4,5 godziny). Pierwszorzędowym punktem końcowym była niesprawność w 90 dniu oceniana w skali dychotomicznej jako korzystny (wynik w zmodyfikowanej skali Rankin’a mRS 0 do 1) lub niekorzystny (mRS 2 do 6) wynik leczenia.⁸

W badaniu ECASS III zrandomizowano łącznie 821 pacjentów (418 do grupy alteplazy i 403 do grupy placebo). Więcej pacjentów osiągnęło korzystny wynik leczenia w grupie alteplazy (52,4%) niż w grupie placebo (45,2%; OR 1,34; 95% CI 1,02-1,76; p=0,038). Częstość występowania wszystkich typów krwawień do mózgu/objawowych krwawień do mózgu (ICH/SICH) była wyższa w grupie alteplazy niż w grupie placebo (jakiekolwiek ICH 27,0% vs 17,6%, p=0,0012; SICH wg definicji ECASS III 2,4% vs 0,2%, p=0,008). Śmiertelność była niska i nie różniła się istotnie między grupami: alteplaza (7,7%) vs placebo (8,4%; p=0,681).⁹

Analiza podgrup w badaniu ECASS III potwierdziła, że późniejsze rozpoczęcie leczenia (czas od wystąpienia udaru do rozpoczęcia leczenia, OTT) jest związane ze zwiększonym ryzykiem śmiertelności i objawowego krwawienia śródczaszkowego. Wyniki badania wskazują na pozytywny wynik analizy łącznej korzyści klinicznych dla Actilyse w przedziale czasowym od 3 do 4,5 godziny, podczas gdy dane zbiorcze sugerują, że analiza korzyści klinicznych nie jest już korzystna dla alteplazy po przekroczeniu 4,5 godziny od wystąpienia objawów.¹⁰

Bezpieczeństwo i skuteczność w ostrym udarze niedokrwiennym

Bezpieczeństwo i skuteczność Actilyse w leczeniu ostrego udaru niedokrwiennego z rozpoczęciem leczenia w czasie do 4,5 godzin od wystąpienia objawów oceniano na podstawie rejestru SITS-ISTR (The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). W tym badaniu obserwacyjnym porównano dane bezpieczeństwa dla 21 566 pacjentów z rozpoczęciem terapii w przedziale 0-3 godzin z danymi 2 376 pacjentów z rozpoczęciem terapii w przedziale 3-4,5 godziny.¹¹

Częstość występowania objawowego krwawienia śródczaszkowego (zgodnie z definicją NINDS) była nieznacznie wyższa w grupie, w której rozpoczęto leczenie w okresie 3-4,5 godziny (7,4%) niż w grupie z leczeniem do 3 godzin (7,1%; skorygowany iloraz szans 95% CI: 1,18 (0,99-1,41), p=0,06). Śmiertelność po 3 miesiącach była podobna w grupie z leczeniem w przedziale 3-4,5 godziny (12,0%) i grupie z leczeniem do 3 godzin (12,3%), nieskorygowany iloraz szans 0,97 (95% CI: 0,84-1,13, p=0,70), skorygowany iloraz szans 1,26 (95% CI: 1,07-1,49, p=0,005).¹²

Wyniki badania obserwacyjnego SITS potwierdzają, że czas rozpoczęcia leczenia (stroke onset time to start of treatment OTT) jest istotnym czynnikiem wpływającym na rokowanie w przypadku leczenia ostrego udaru z użyciem alteplazy.¹³

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

W celu oceny stosunku korzyści do ryzyka stosowania alteplazy u pacjentów w wieku powyżej 80 lat przeprowadzono metaanalizę skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku powyżej 80 lat, z dziewięciu randomizowanych badań porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą. ^{80 lat wykorzystano metaanalizy skorygowanych danych indywidualnych 6 756 pacjentów, w tym osób w wieku > 80 lat w dziewięciu randomizowanych badaniach porównujących alteplazę z placebo lub niezaślepioną kontrolą.”>14}

Efekt leczenia alteplazą był porównywalny u pacjentów w wieku do 80 lat [średnie opóźnienie wdrożenia leczenia 4,1 godziny: 990/2 512 (39%) pacjentów leczonych alteplazą vs 853/2 515 (34%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru w dniu 90/180; OR 1,25; 95% CI 1,10-1,42] oraz u pacjentów powyżej 80 lat [średnie opóźnienie wdrożenia leczenia 3,7 godziny: 155/879 (18%) pacjentów leczonych alteplazą vs 112/850 (13%) w grupie kontrolnej osiągnęło zadowalający wynik leczenia udaru; OR 1,56; 95% CI 1,17-2,08].¹⁵

U pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą w czasie do 3 godzin, zadowalający wynik leczenia udaru uzyskano u 55/302 (18,2%) pacjentów, w porównaniu z 30/264 (11,4%) w grupie kontrolnej (OR 1,86; 95% CI 1,1-3,13). W przypadku leczenia w przedziale czasowym od 3 do 4,5 godziny, zadowalający wynik leczenia udaru uzyskano u 58/342 (17,0%) pacjentów w porównaniu z 50/364 (13,7%) w grupie kontrolnej (OR 1,36; 95% CI 0,87-2,14).¹⁶

Przeprowadzono dodatkową metaanalizę na podstawie tej samej bazy danych, obejmującą kohortę pacjentów spełniających kryteria określone w zatwierdzonej Europejskiej Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL), ale bez ograniczeń wiekowych. Wyniki wykazały, że prawdopodobieństwo zadowalającego wyniku leczenia udaru (mRS 0-1 w dniu 90/180) było wyższe dla leczenia rozpoczętego do 4,5 godziny od wystąpienia udaru, z większą korzyścią w przypadku wcześniejszego wdrożenia leczenia (wartość p dla interakcji 0,0203) i było niezależne od wieku (wartość p = 0,7383).¹⁷

Powikłania krwotoczne w leczeniu udaru

Krwotok miąższowy typu 2 w ciągu 7 dni wystąpił u 231/3 391 (6,8%) pacjentów w grupie alteplazy w porównaniu do 44/3 365 (1,3%) pacjentów w grupie kontrolnej (OR 5,55; 95% CI 4,01-7,70). Krwotok miąższowy typu 2 ze skutkiem śmiertelnym w ciągu 7 dni wystąpił u 91 (2,7%) pacjentów w grupie alteplazy w porównaniu do 13 (0,4%) pacjentów w grupie kontrolnej (OR 7,14; 95% CI 3,98-12,79).¹⁸

U pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą krwotok śródczaszkowy ze skutkiem śmiertelnym wystąpił w ciągu 7 dni u 32/879 (3,6%) pacjentów w porównaniu z 4/850 (0,5%) w grupie kontrolnej (OR 7,95; 95% CI 2,79-22,60).¹⁹

Pacjenci z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku powyżej 80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Leczenie alteplazą u tych pacjentów zwiększa częstość występowania zadowalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami powyżej 80 lat. Ryzyko wystąpienia objawowego krwawienia śródczaszkowego (SICH) u pacjentów w wieku powyżej 80 lat leczonych alteplazą jest podobnie zwiększone jak u młodszych pacjentów. ^{80 lat są bardziej narażeni na złe wyniki leczenia ze względu na wiek i wyższą wyjściową punktację w skali NIHSS. Leczenie alteplazą u pacjentów z ostrym udarem niedokrwiennym w wieku > 80 lat zwiększa częstość występowania zadawalającego wyniku leczenia udaru (wynik 0-1 w skali mRS) po 90/180 dniach, bez wzrostu śmiertelności 90-dniowej w porównaniu z nieleczonymi pacjentami w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym. Ryzyko wystąpienia objawowego krwawienia śródczaszkowego (ang. symptomatic intracranial haemorrhage SICH) u pacjentów w wieku powyżej 80 lat z ostrym udarem niedokrwiennym leczonych alteplazą jest podobnie zwiększone jak u młodszych pacjentów.”>20}

Z łącznej liczby 8 658 pacjentów w wieku powyżej 80 lat w badaniu SITS-ISTR leczonych w czasie do 4,5 godziny od wystąpienia udaru, dane 2 157 pacjentów leczonych w przedziale czasowym 3-4,5 godziny porównano z danymi 6 501 pacjentów leczonych w czasie do 3 godzin. Trzymiesięczna samodzielność funkcjonowania (0-2 w skali mRS) wyniosła 36% w porównaniu z 37% (skorygowany OR 0,79; 95% CI 0,68-0,92), śmiertelność wyniosła 29,0% w porównaniu z 29,6% (skorygowany OR 1,10; 95% CI 0,95-1,28), a odsetek SICH (zgodnie z definicją SITS-MOST) wynosił 2,7% w porównaniu z 1,6% (skorygowany OR 1,62; 95% CI 1,12-2,34). ^{80 lat w badaniu SITS-ISTR leczonych w czasie 3 do 4,5 godziny od wystąpienia udaru mózgu porównano z danymi 6 501 pacjentów leczonych w czasie 21}