Zaburzenia nastroju – Patofizjologia i mechanizm

Zaburzenia nastroju
Patofizjologia i mechanizm

Zaburzenia nastroju, obejmujące epizody depresji oraz manii lub hipomanii, mają złożoną patogenezę wieloczynnikową, w której kluczową rolę odgrywają czynniki genetyczne, neurobiologiczne i środowiskowe. Dziedziczność choroby afektywnej dwubiegunowej (ChAD) typu I wynosi około 0,73, a ryzyko u krewnych pierwszego stopnia jest 7-krotnie wyższe niż w populacji ogólnej. Patofizjologia obejmuje dysfunkcję osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA) z podwyższonym poziomem kortyzolu, zaburzenia neuroprzekaźników monoaminowych (serotonina, noradrenalina), a także układów glutaminergicznego i GABA-ergicznego. Występują zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu, zwłaszcza w ciele migdałowatym i korze przedczołowej, co potwierdzają badania neuroobrazowe. Ponadto, istotne są procesy zapalne i stres oksydacyjny, z podwyższonymi poziomami cytokin prozapalnych (IL-1beta, IL-6, TNF-alfa) oraz dysfunkcją mitochondrialną i zaburzeniami homeostazy wapnia wewnątrzkomórkowego. Plastyczność neuronalna, w tym rola BDNF, jest upośledzona, a stabilizatory nastroju, takie jak lit, wykazują działanie neuroprotekcyjne poprzez hamowanie kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3) i kinazy białkowej C (PKC).

Patogeneza zaburzeń nastroju

Podłoże genetyczne zaburzeń nastroju
Zaburzenia neuroprzekaźnictwa
Zaburzenia funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza
Procesy neurozapalne w zaburzeniach nastroju
Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna
Plastyczność neuronalna i czynniki neurotroficzne
Szlaki sygnalizacyjne i drugie przekaźniki

Zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu

Zmiany w układzie limbicznym
Zmiany w korze przedczołowej
Zmiany w obszarach podkorowych

Wpływ czynników środowiskowych i stresu

Stres jako czynnik wyzwalający
Zaburzenia rytmu okołodobowego

Rola komórkowych mechanizmów apoptozy
Współwystępowanie z innymi chorobami

Zaburzenia nastroju a choroby somatyczne
Zaburzenia nastroju a inne zaburzenia psychiczne

Implikacje dla leczenia zaburzeń nastroju

Farmakoterapia oparta na mechanizmach patogenetycznych
Terapie ukierunkowane na procesy zapalne
Rola suplementacji w leczeniu zaburzeń nastroju
Psychoterapia i interwencje psychospołeczne
Kolejne rozdziały

Patogeneza zaburzeń nastroju

Zaburzenia nastroju charakteryzują się znaczącymi zaburzeniami emocji (ciężkie obniżenie nastroju nazywane depresją lub podwyższenie nastroju nazywane hipomanią lub manią). Patogeneza tych zaburzeń jest złożona i wieloczynnikowa, obejmująca szereg mechanizmów biologicznych, psychologicznych i środowiskowych. Mimo intensywnych badań, dokładne mechanizmy leżące u podłoża zaburzeń nastroju nie zostały w pełni wyjaśnione, jednak współczesne badania dostarczają coraz więcej informacji na temat procesów biochemicznych i neurobiologicznych związanych z ich powstawaniem¹².

Podłoże genetyczne zaburzeń nastroju

Badania rodzinne, bliźniąt i adopcyjne wskazują na istotny udział czynników genetycznych w rozwoju zaburzeń nastroju. Krewni pierwszego stopnia osoby z chorobą afektywną dwubiegunową (ChAD) mają około 7 razy większe ryzyko rozwoju tego zaburzenia niż populacja ogólna, a dziedziczność ChAD typu I oszacowano niedawno na 0,73. Podobnie, ryzyko wystąpienia dużej depresji jest 1,5-3 razy wyższe u krewnych osób chorujących¹².

Komponent genetyczny zaburzeń nastroju jest złożony, ponieważ prawdopodobnie jest wywoływany przez wiele różnych powszechnych alleli chorobowych, z których każdy samodzielnie przyczynia się w stosunkowo niewielkim stopniu do ryzyka wystąpienia choroby. Badania asocjacyjne całego genomu (GWAS) wykazały związek między chorobą afektywną dwubiegunową a genami takimi jak ANK3 (ankyryna G) i CACNA1C (podjednostka alpha 1C kanału wapniowego typu L). Szczególnie istotny wydaje się gen CACNA1C, kodujący podjednostkę alpha kanału wapniowego typu L występującego w mózgu, co może wyjaśniać skuteczność blokerów kanału wapniowego w leczeniu ChAD²³.

Zaburzenia neuroprzekaźnictwa

Obszary mózgu odpowiedzialne za kontrolę uczuć i emocji to przede wszystkim ciało migdałowate i kora oczodołowo-czołowa. U pacjentów z zaburzeniami nastroju wykazano powiększenie ciała migdałowatego w badaniach obrazowych mózgu, co potwierdza, że nieprawidłowości w tych obszarach prowadzą do zaburzeń nastroju¹.

Neuroprzekaźniki odgrywające istotną rolę w zaburzeniach nastroju to przede wszystkim serotonina i noradrenalina, których poziomy są obniżone w epizodach depresji. Zgodnie z hipotezą monoaminergiczną, niedobór tych neuroprzekaźników przyczynia się do rozwoju objawów depresyjnych. Dlatego leki przeciwdepresyjne, takie jak selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (TCA), działają poprzez zwiększanie stężenia tych neuroprzekaźników¹¹.

Oprócz klasycznej hipotezy monoaminergicznej, coraz większą uwagę zwraca się na rolę układu glutaminergicznego i GABA-ergicznego w patofizjologii zaburzeń nastroju. Zaburzenia równowagi między tymi układami neurotransmiterów mogą prowadzić do zaburzenia funkcji poznawczych i emocjonalnych²³.

Zaburzenia funkcji osi podwzgórze-przysadka-nadnercza

Jednym z najistotniejszych mechanizmów w patofizjologii zaburzeń nastroju jest dysfunkcja osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA). Zwiększona aktywność osi HPA jest związana ze stresem i depresją. Patofizjologia przewlekłego stresu wynika z nadmiernej aktywacji osi HPA, co prowadzi do wzrostu poziomu glukokortykoidu kortyzolu¹².

Od lat 50. XX wieku badacze zauważyli, że osoby z depresją mają nieprawidłowe poziomy kortyzolu we krwi. Wysokie poziomy kortyzolu są czynnikiem ryzyka przyszłej depresji, a kortyzol aktywuje aktywność w ciele migdałowatym, jednocześnie dezaktywując aktywność w korze przedczołowej – obie te zaburzenia funkcji mózgu są powiązane z depresją¹.

W chorobie afektywnej dwubiegunowej obserwuje się również nieprawidłową aktywność osi HPA, taką jak zwiększona aktywność hormonu uwalniającego kortykotropinę, która może być bardziej związana z mieszanymi epizodami maniakalnymi lub epizodami depresyjnymi niż z typowymi epizodami maniakalnymi¹.

Procesy neurozapalne w zaburzeniach nastroju

Coraz więcej dowodów wskazuje, że aktywacja układu odpornościowego odgrywa kluczową rolę w patofizjologii zaburzeń nastroju. Badania wykazują, że pacjenci narażeni na stres i depresję wykazują podwyższone markery zapalne¹.

Neurozapalenie to stan, w którym tkanka mózgowa jest dotknięta przewlekłym, łagodnym stanem zapalnym. Cytokiny są głównymi mediatorami tego procesu, a wynikające z tego zmiany w metabolizmie tryptofanu i zwiększony stres oksydacyjny rozpoczynają błędne koło, prowadzące do apoptozy neuronów w kluczowych obszarach mózgu regulujących nastrój¹.

Osoby z zaburzeniami nastroju wykazują podwyższone poziomy prozapalnych cytokin, takich jak IL-1beta, IL-6 i TNF-alfa. Te cytokiny mogą wpływać na różne substraty neurobiologiczne związane z patogenezą depresji, w tym funkcję neuroendokrynną, kilka układów neuroprzekaźnikowych (w tym dopaminę i glutaminian), plastyczność neuronalną i aktywność neuronalną w regionach limbicznych¹¹.

Badania wykazały również, że podawanie cytokin, takich jak interferon-alfa, może wywoływać wiele objawów zespołu depresyjnego. Ponadto medycznie zdrowi pacjenci z dużą depresją wykazują podwyższone poziomy prozapalnych cytokin w osoczu¹.

Stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna

Stres oksydacyjny jest definiowany jako brak równowagi między wytwarzaniem wolnych rodników a obecnością endogennych przeciwutleniaczy. U osób z dużą depresją i chorobą afektywną dwubiegunową obserwuje się podwyższone poziomy stresu oksydacyjnego w porównaniu do zdrowej populacji¹.

Stres oksydacyjny jest powszechnie kojarzony z patogenezą chorób, takich jak nowotwory, choroby układu sercowo-naczyniowego i cukrzyca. Dodatkowo odgrywa kluczową rolę w starzeniu się mózgu, zwiększając czynniki ryzyka dla większości chorób neurodegeneracyjnych, patofizjologii demencji i wielu zaburzeń psychicznych, takich jak depresja, schizofrenia, zaburzenia afektywne dwubiegunowe i zaburzenia lękowe¹.

Choroba afektywna dwubiegunowa charakteryzuje się również zaburzeniami homeostazy wapnia wewnątrzkomórkowego. Zmieniona homeostaza wapnia wewnątrzkomórkowego jest uważana za najbardziej powtarzalną nieprawidłowość komórkową i biomarker w badaniach nad ChAD¹.

Dysfunkcja mitochondrialna jest również powiązana z zaburzeniami nastroju. Mitochondria odgrywają kluczową rolę w produkcji energii i kontrolują produkcję reaktywnych form tlenu (ROS), które są również zaangażowane w zaburzenia nastroju. Domniemany związek między ChAD a dysfunkcją mitochondrialną opiera się na założeniu, że dysfunkcja mitochondrialna jest krytycznym czynnikiem patologicznym, który może być ściśle powiązany z szerokim zakresem procesów związanych z wynikami leczenia i progresją lub nasileniem choroby¹.

Plastyczność neuronalna i czynniki neurotroficzne

Plastyczność neuronalna odgrywa istotną rolę w patofizjologii zaburzeń nastroju. Zaburzenia nastroju są związane ze zmniejszoną neuroplastycznością, co może przyczyniać się do zaburzeń funkcji poznawczych i emocjonalnych¹.

Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (BDNF) odgrywa kluczową rolę w plastyczności synaptycznej i pamięci. Stabilizator nastroju lit ma istotne działanie neurotroficzne i neuroprotekcyjne in vitro i ex vivo. Dane wskazują, że chociaż rola receptorów BDNF w opracowywaniu leków na zaburzenia nastroju nie wykazała obietnicy, obwodowy BDNF może być potencjalnie ważny jako biomarker wielokrotnego użytku aktywności choroby¹.

Długoterminowe efekty terapii litem są wtórnymi efektami wynikającymi ze zmian w drugich przekaźnikach, takich jak transkrypcja genów dla nowych białek lub czynników wzrostu, np. BDNF lub NGF. Zapobieganie indukcji apoptozy w komórkach glejowych lub neuronach, co jest jednym z możliwych patofizjologicznych mechanizmów leżących u podstaw zaburzeń nastroju, zostało postulowane jako możliwy związek między działaniem litu a stabilizacją nastroju¹.

Szlaki sygnalizacyjne i drugie przekaźniki

Badania wykazały, że lit hamuje aktywność kinazy syntazy glikogenu 3 (GSK3), co zwiększa możliwość istnienia związku między GSK3, regulacją nastroju a ChAD. Dowody łączące kinazę białkową C (PKC) i ChAD pochodzą również z badań pokazujących, że stabilizatory nastroju lit i walproinian, które są stosowane od dziesięcioleci w leczeniu ChAD, są inhibitorami PKC¹.

Analiza ścieżek sygnałowych ujawniła istotne szlaki w patogenezie zaburzeń nastroju: sygnalizacja hormonu uwalniającego kortykotropinę, sygnalizacja AMPK, sygnalizacja za pośrednictwem cAMP lub receptora sprzężonego z białkiem G, sygnalizacja prowadzenia aksonalnego, sygnalizacja receptorów serotoninowych lub dopaminowych, sygnalizacja zwrotna dopamina-DARPP32 w sygnalizacji cAMP, sygnalizacja rytmu dobowego i sygnalizacja leptyny¹.

Badania nad ekspresją genów są jednym ze sposobów pomiaru względnej aktywności lub nieaktywności genów i okazały się już przydatne do wyjaśnienia patofizjologii zaburzeń psychicznych, w tym choroby afektywnej dwubiegunowej. Oligodendrocyty wytwarzają błony mielinowe, które owijają się wokół aksonów i izolują je, umożliwiając efektywne przewodzenie impulsów nerwowych w mózgu. Dlatego uważa się, że utrata mieliny zakłóca komunikację między neuronami, prowadząc do niektórych zaburzeń myślenia obserwowanych w chorobie afektywnej dwubiegunowej i pokrewnych chorobach¹.

Zmiany strukturalne i funkcjonalne w mózgu

W zaburzeniach nastroju obserwuje się szereg zmian strukturalnych i funkcjonalnych w mózgu, które mogą przyczyniać się do rozwoju i utrzymywania się objawów klinicznych. Badania neuroobrazowe dostarczają coraz więcej informacji na temat tych nieprawidłowości¹.

Zmiany w układzie limbicznym

Dysfunkcja w obwodach emocjonalnych, obejmujących regiony takie jak ciało migdałowate, hipokamp i kora przedczołowa, została zaproponowana jako potencjalny mechanizm leżący u podstaw zaburzeń nastroju¹.

Model funkcjonalnej neuroanatomii zaproponowany przez grupę roboczą kierowaną przez Stephena M. Strakowskiego sugeruje, że choroba afektywna dwubiegunowa charakteryzuje się zmniejszoną łącznością, z powodu nieprawidłowego przycinania lub rozwoju, w sieci przedczołowo-prążkowo-pallidalno-wzgórzowo-limbicznej, prowadząc do dysregulacji odpowiedzi emocjonalnych¹.

Dysregulacja struktur limbicznych potwierdzona jest faktem, że w manii konsekwentnie obserwuje się nadaktywność ciała migdałowatego w odpowiedzi na bodźce twarzy. Te odkrycia potwierdzają dysfunkcję obwodów emocjonalnych w chorobie afektywnej dwubiegunowej¹.

Zmiany w korze przedczołowej

Depresja jest związana z nieprawidłową aktywnością w kilku regionach mózgu, w tym tych ważnych w ocenie emocjonalnego znaczenia bodźców i doświadczania emocji (ciało migdałowate) oraz w regulowaniu i kontrolowaniu emocji (takich jak kora przedczołowa). Osoby z depresją wykazują podwyższoną aktywność ciała migdałowatego, zwłaszcza gdy są przedstawiane negatywne bodźce emocjonalne, takie jak zdjęcia smutnych twarzy¹.

Interesujące jest to, że podwyższona aktywacja ciała migdałowatego w odpowiedzi na negatywne bodźce emocjonalne wśród osób z depresją występuje nawet wtedy, gdy bodźce są przedstawiane poza świadomością, i utrzymuje się nawet po ustąpieniu negatywnych bodźców emocjonalnych. Dodatkowo osoby z depresją wykazują mniejszą aktywację w korze przedczołowej, szczególnie po lewej stronie¹.

Ponieważ kora przedczołowa może tłumić aktywację ciała migdałowatego, umożliwiając tym samym tłumienie negatywnych emocji, zmniejszona aktywacja w niektórych regionach kory przedczołowej może hamować jej zdolność do przezwyciężania negatywnych emocji, które mogą następnie prowadzić do bardziej negatywnych stanów nastroju. Te odkrycia sugerują, że osoby z depresją są bardziej skłonne do reagowania na negatywne bodźce emocjonalne, a jednocześnie mają większe trudności z kontrolowaniem tych reakcji¹.

Zmiany w obszarach podkorowych

W zaburzeniach depresyjnych i chorobie afektywnej dwubiegunowej obserwuje się zwiększoną częstość występowania nieprawidłowych hiperintensywności w regionach podkorowych¹.

Grzbietowa część kory przedniej części zakrętu obręczy (dACC) jest zwykle niedostatecznie aktywna w chorobie afektywnej dwubiegunowej i jest ogólnie zaangażowana w funkcje poznawcze, podczas gdy brzuszna część ACC jest nadaktywna i zaangażowana w funkcje emocjonalne. Łącznie te nieprawidłowości potwierdzają, że sieć przedczołowo-prążkowo-pallidalno-wzgórzowo-limbiczna leży u podstaw dysfunkcji regulacji emocjonalnej w chorobie afektywnej dwubiegunowej¹.

Wpływ czynników środowiskowych i stresu

Czynniki środowiskowe, szczególnie stres, odgrywają istotną rolę w patogenezie zaburzeń nastroju. Stres jest jednym z najważniejszych czynników odpowiedzialnych za depresję¹.

Stres jako czynnik wyzwalający

„Model kindlingu” zaburzeń nastroju sugeruje, że główne stresory środowiskowe wywołują początkowe epizody nastroju, ale w miarę występowania epizodów nastroju, coraz słabsze wyzwalacze mogą wywoływać epizod afektywny¹.

Seria badań wykazała, że stresory środowiskowe, szczególnie ciężkie stresory (np. utrata znaczącego związku), mogą niekorzystnie wpływać na przebieg choroby afektywnej dwubiegunowej. Dowody z literatury dotyczącej stresu życiowego sugerują również, że osoby z zaburzeniami nastroju mogą mieć wrażliwość okołodobową, która czyni je wrażliwymi na stresory, które zakłócają ich sen lub rytmy¹.

Interakcje genów ze stresem, aktywnością fizyczną, dietą i stylem życia mogą wpływać na progresję i patogenezę zarówno zaburzeń kardiometabolicznych, jak i zaburzeń nastroju¹.

Zaburzenia rytmu okołodobowego

Wykazano, że zaburzenia nastroju są związane z zaburzeniami rytmu dobowego, szczególnie w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Nieprawidłowość cyklu snu i czuwania pogarsza objawy maniakalne/depresyjne, co można łatwo zrozumieć empirycznie¹.

Badania wykazały, że niedopasowanie rytmu dobowego jest biomarkerem w epizodach nastroju. Badanie to sugeruje, że ostre epizody nastroju są związane z niedopasowaniem rytmu dobowego między endogennymi rytmami dobowymi jednostki a jej środowiskiem fizycznym¹.

Hipoteza przesunięcia fazy rytmu dobowego w epizodach nastroju opiera się na fakcie, że epizody nastroju trwają stosunkowo długo. Wcześniejsze dowody sugerują, że mechanizm leżący u podstaw działania przeciwdepresyjnego jest procesem, w którym opóźniony rytm dobowy jest przywracany do normy przez leczenie².

Rola komórkowych mechanizmów apoptozy

W ostatnich latach nasza wiedza na temat patofizjologicznych i patoanatomicznych zmian w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) pacjentów cierpiących na szerokie spektrum obrazów klinicznych zaburzeń nastroju znacznie się poprawiła¹.

Badania opisujące apoptotyczne niszczenie komórek glejowych i innych komórek OUN dostarczyły silnych dowodów na to, że mechanizm apoptozy ma kluczowe znaczenie w etiologii zaburzeń nastroju na poziomie molekularnym¹.

Działanie litu, podobnie jak leków przeciwdepresyjnych, jak wiadomo, występuje dopiero po okresie, dni lub nawet tygodni, podawania. Gdyby efekt terapeutyczny litu był ściśle ograniczony do działania na neuroprzekaźniki, jak wierzono do tej pory, zmiana obrazu klinicznego nastąpiłaby natychmiast. Dlatego należy postulować, że lit działa poprzez bardziej subtelny mechanizm poprzez dostosowanie komórek OUN do nowych warunków¹.

Apoptoza jest uważana za jeden z prawdopodobnych czynników w etiologii procesów neurodegeneracyjnych w OUN pacjentów cierpiących na zaburzenia nastroju. W badaniu autorzy wykazali również bezpośredni związek między dużą liczbą komórek apoptotycznych w hipokampie a ekspresją receptorów kortykosteroidowych, uważając, że apoptoza występuje w konsekwencji zaburzeń osi HPA u pacjentów z zaburzeniami nastroju¹.

Mechanizmy apoptotyczne mają szczególne znaczenie w tworzeniu układu nerwowego w okresie wewnątrzmacicznym, a następnie podczas rozwoju OUN w dzieciństwie jako odpowiedź na naukę, a później w wieku dorosłym jako odpowiedź na różne bodźce ze społeczeństwa, przez co mózg jest kształtowany w plastyczny sposób zgodnie z wymaganiami środowiskowymi¹.

Współwystępowanie z innymi chorobami

Zaburzenia nastroju często współwystępują z innymi schorzeniami, które mogą wpływać na ich przebieg i leczenie¹.

Zaburzenia nastroju a choroby somatyczne

Związek między chorobami przewlekłymi a zaburzeniami nastroju ma charakter dwukierunkowy: dolegliwości fizyczne są wzajemnie powiązane z zaburzeniami afektywnymi, a jednocześnie objawy nastroju często poprzedzają choroby przewlekłe i mogą pogarszać ich rokowanie¹.

Zaburzenia nastroju są często związane z dolegliwościami żołądkowo-jelitowymi. Te związki mogą występować zarówno jako pierwotne zaburzenia somatyczne, jak i jako wtórne¹.

Liczne doniesienia, w tym badanie epidemiologiczne LUTS (EpiLUTS), potwierdzają związek między dysfunkcją układu moczowego a zaburzeniami nastroju, takimi jak depresja i lęk. Sugeruje to dwukierunkową relację między dysfunkcją układu moczowego a zaburzeniami nastroju, ale mechanizm przyczynowy nigdy nie został postulowany¹.

Depresja jest związana z chorobami fizycznymi, a także. Około 25% hospitalizowanych pacjentów medycznych ma zauważalne objawy depresyjne, a około 5% cierpi na dużą depresję. Przewlekłe schorzenia medyczne związane z depresją obejmują choroby serca, nowotwory, niedobory witamin, cukrzycę, zapalenie wątroby i malarię. Depresja jest również częstym skutkiem zaburzeń neurologicznych, w tym choroby Parkinsona i Alzheimera, stwardnienia rozsianego, udarów i guzów mózgu¹.

Zaburzenia nastroju a inne zaburzenia psychiczne

Depresja jest częstą cechą chorób psychicznych, niezależnie od ich natury i pochodzenia. Osoba z historią jakiegokolwiek poważnego zaburzenia psychicznego ma prawie tak samo wysoką szansę na rozwój dużej depresji, jak ktoś, kto miał dużą depresję w przeszłości¹.

Alkoholizm i inne formy uzależnienia od narkotyków są również związane z depresją. Podwójna diagnoza – nadużywanie substancji i inne zaburzenie psychiczne, zwykle zaburzenie nastroju – jest coraz poważniejszym problemem psychiatrycznym¹.

Znaczące nakładanie się z schizofrenią zostało zgłoszone w CACNA1C, ITIH, ANK3 i ZNF804A. To nakładanie się jest zgodne z obserwacją, że krewni probandów ze schizofrenią są bardziej narażeni na chorobę afektywną dwubiegunową i odwrotnie¹.

Implikacje dla leczenia zaburzeń nastroju

Zrozumienie patogenezy zaburzeń nastroju ma kluczowe znaczenie dla opracowania skutecznych metod leczenia. Leczenie zaburzeń nastroju zwykle obejmuje kombinację podejść farmakologicznych i psychoterapeutycznych¹.

Farmakoterapia oparta na mechanizmach patogenetycznych

Leki przeciwdepresyjne są stosowane do korygowania zaburzeń równowagi określonych neuroprzekaźników. Działanie przeciwdepresyjne może wynikać z procesu, w którym opóźniony rytm dobowy jest przywracany do normy przez leczenie¹².

Lit wpływa na aktywność neuronalną poprzez zmniejszenie pobudzającej (dopamina i glutaminian) neurotransmisji, jednocześnie zwiększając hamującą (GABA) neurotransmisję, wraz z innymi kompensacyjnymi zmianami neuroprzekaźników w celu osiągnięcia homeostazy¹.

Badania nad kinazą syntazy glikogenu 3 (GSK3) wykazały, że lit hamuje jej aktywność, co może stanowić molekularną podstawę jego działania terapeutycznego w zaburzeniach nastroju. Podobnie inhibicja kinazy białkowej C (PKC) przez lit i walproinian może przyczyniać się do ich działania stabilizującego nastrój¹.

Nowe podejścia farmakologiczne i niefarmakologiczne ukierunkowane na szlaki neurobiologiczne inne niż neurotransmisja są również badane w zaburzeniach nastroju. Należą do nich: neurosteroidowe leki przeciwdepresyjne, antagoniści receptora NMDA (takie jak ketamina), modyfikatory układu glutaminergicznego, leki przeciwzapalne i modyfikatory szlaków sygnalizacji wewnątrzkomórkowej¹¹.

Terapie ukierunkowane na procesy zapalne

Ze względu na rolę procesów zapalnych w patogenezie zaburzeń nastroju, leki przeciwzapalne takie jak kwas acetylosalicylowy, celekoksyb, terapie anty-TNF-α, minocyklina, kurkumina i kwasy tłuszczowe omega-3 są przeprofilowane do stosowania w zaburzeniach nastroju¹.

Podczas gdy istnieją selektywne dowody na skuteczność tych środków w roli wspomagającej, potrzebne są dalsze badania, aby ustalić ich korzyści terapeutyczne. Istnieje duża potrzeba nowych leków, które są ukierunkowane na szlaki biologiczne prowadzące do rozwoju zaburzeń nastroju, a ukierunkowanie na zapalenie jest ważną strategią w łagodzeniu tych stanów, a także towarzyszących chorób współistniejących¹.

Rola suplementacji w leczeniu zaburzeń nastroju

Coraz więcej badań wskazuje na potencjalną rolę suplementów w leczeniu zaburzeń nastroju. Szczególne zainteresowanie wzbudza suplementacja cynkiem, który może działać jako kluczowy neuromodulator w równowadze glutaminergicznej i GABA-ergicznej¹.

Stwierdzono, że niedobór cynku wywołuje depresję, podczas gdy suplementacja tym minerałem poprawiła nastrój, a także funkcje poznawcze. Liczne badania starały się określić przyczynowość między niskimi poziomami cynku a rozwojem objawów depresyjnych¹¹.

Coraz więcej dowodów wykazało znaczną poprawę objawów depresyjnych po suplementacji cynkiem, a systematyczny przegląd sugeruje potencjalne korzyści z cynku jako samodzielnej interwencji lub jako uzupełnienia konwencjonalnego leczenia¹.

Właściwości przeciwdepresyjne cynku można wyjaśnić osłabieniem układu glutaminergicznego poprzez inaktywację glutaminergicznego receptora NMDA¹.

Psychoterapia i interwencje psychospołeczne

Psychoterapia obejmuje interakcję werbalną między przeszkolonymi profesjonalistami a pacjentami. Terapeuta używa technik, które pomogą pacjentowi zyskać osobisty wgląd, który pozwoli mu pozytywnie zmienić myśli, uczucia lub zachowania¹.

Model poznawczy, prawdopodobnie najbardziej przekonujący model w odniesieniu do zaburzeń depresyjnych, koncentruje się na negatywnych myślach i percepcji jednostki. Beck teoretyzował, że osoby skłonne do depresji posiadają depresyjne schematy, czyli psychiczne predyspozycje do myślenia o większości rzeczy w negatywny sposób¹.

Leczenie choroby afektywnej dwubiegunowej obejmuje stabilizatory nastroju, takie jak lit, i interwencje psychologiczne z celem przestrzegania leków, a także szkolenia umiejętności społecznych i umiejętności rozwiązywania problemów¹.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Mood Disorder – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558911/
Mood disorders are described by marked disruptions in emotions (severe lows called depression or highs called hypomania or mania). […] The brain areas responsible for controlling our feelings and emotions are the amygdala and orbitofrontal cortex. Patients with mood disorders have shown to have an enlarged amygdala on brain imaging, which substantiates the certainty that abnormalities in these areas lead to mood disorders. […] Neurotransmitters that play an important function in mood disorders are serotonin and norepinephrine, which are decreased in episodes of depression. […] According to research based on twin studies, there are certain genes causing mood disorder. […] Increased HPA activity is associated with stress and depression. […] Research shows that mood disorder leads to the altered release of neuroactive cytokines like IL-1beta, IL-6, and TNF-alpha.
#1 Bipolar Disorder: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/286342-overview
The pathophysiology of bipolar disorder has not been determined, and no objective biologic markers correspond definitively with the disease state. However, twin, family, and adoption studies all indicate that bipolar disorder has a significant genetic component. In fact, first-degree relatives of a person with bipolar disorder are approximately 7 times more likely to develop bipolar disorder than the rest of the population, and the heritability of bipolar I disorder (BPI) has recently been estimated at 0.73. […] The genetic component of bipolar disorder appears to be complex: The condition is likely to be caused by multiple different common disease alleles, each of which contributes a relatively low degree of risk on its own. Such disease genes can be difficult to find without very large sample sizes, on the order of thousands of subjects.
#1 Exploring the Relationship between Mood Disorders and Coexisting Health Conditions: The Focus on Nutraceuticals
https://www.mdpi.com/2076-3425/13/9/1262
Major depressive disorder and bipolar disorder are the leading causes of global disability. Approximately 50% of patients fail to attain remission, prompting a pronounced focus on the significance of dietary patterns and specific nutrients within the pathophysiology of mood disorders. […] Nutraceuticals affect factors that could potentially impact the onset of mood disorders: monoamines and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) concentrations, neuroinflammation, oxidative stress, and sleep quality. […] Mood disorders are heterogeneous conditions of behavior, metabolism, and appetite aberrations. The significance of dietary patterns and distinct nutrients has been underscored in the pathophysiology of mood disorders. […] Monoaminergic neurotransmission deficiency is one of the postulated theories of depression origin. Serotonin, dopamine, and noradrenaline participate in brain activities, mood regulation, reward processing, and sleep. This explains why elevating monoamine concentrations via drugs like selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs), and tricyclic antidepressants (TCAs) have antidepressant effects.
#1 The Biological Basis of Mood Disorders | Introduction to Psychology
https://courses.lumenlearning.com/waymaker-psychology/chapter/the-biological-basis-of-mood-disorders/
Depression is linked to abnormal activity in several regions of the brain (Fitzgerald, Laird, Maller, Daskalakis, 2008) including those important in assessing the emotional significance of stimuli and experiencing emotions (amygdala), and in regulating and controlling emotions (like the prefrontal cortex, or PFC) (LeMoult, Castonguay, Joormann, McAleavey, 2013). […] Since the 1950s, researchers have noted that depressed individuals have abnormal levels of cortisol, a stress hormone released into the blood by the neuroendocrine system during times of stress (Mackin Young, 2004). […] High levels of cortisol are a risk factor for future depression (Halligan, Herbert, Goodyer, Murray, 2007), and cortisol activates activity in the amygdala while deactivating activity in the PFC (McEwen, 2005)both brain disturbances are connected to depression. Thus, high cortisol levels may have a causal effect on depression, as well as on its brain function abnormalities (van Praag, 2005).
#1 Neuromolecular Etiology of Bipolar Disorder: Possible Therapeutic Targets of Mood Stabilizers
https://www.cpn.or.kr/journal/view.html?doi=10.9758/cpn.2022.20.2.228
Bipolar disorder is a mental illness that causes extreme mood swings and has a chronic course. However, the mechanism by which mood episodes with completely opposite characteristics appear repeatedly, or a mixture of symptoms appears, in patients with bipolar disorder remains unknown. […] In bipolar disorder, neurotransmitters are abnormally regulated in the brain. Biogenic amine neurotransmission functions in the limbic system are impaired, influencing sleep, appetite, alertness, sexual function, endocrine function, and the regulation of emotions such as fear and anger. Neurotransmitters have been the focus of numerous studies of the pathogenesis of bipolar disorder. […] Increased activity of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) cortex axis is a characteristic response to stress in mammals. Abnormal HPA axis activity is observed in psychiatric illnesses, including major depressive disorder. Overactivity of the HPA axis, such as increased corticotrophin-releasing hormone activity, has been reported in bipolar disorder, which may be associated with mixed manic episodes or depressive episodes more than with typical manic episodes.
#1 Neurobiological mechanisms of mood disorders: Stress vulnerability and resilience
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9650072/
Another important pathway in depression and resilience to stress is the inflammatory response, and a study has demonstrated that patients exposed to stress and depression exhibit increased inflammatory markers. […] Synaptic plasticity, immunity, neuroendocrine mechanisms and gut microbiota are other pathways involved in depression that promote stress resilience. […] The present review explores biological and social aspects related to depression and resilience to stress and discusses the importance of oxidative stress and other mechanisms involved in resilience to stress and mood disorders. […] Depression is a multifaceted cause and psychiatric factors are not the only contributing factors. Increasing evidence involving immunology aspects indicate that cytokines are mainly responsible for increasing depression or the disease evolving process.
#1 Pathogenesis of Mood Disorders | 6 | The Neuroinflammatory Hypothesis
https://www.taylorfrancis.com/chapters/mono/10.4324/9781315149349-6/pathogenesis-mood-disorders-dr-ather-muneer?context=ubx&refId=18a4559e-a068-49b9-94df-c40304cc598b
Mounting evidence from clinical and preclinical studies incriminates inflammation as a critical mediator in the pathophysiology of mood disorders. Indeed, elevated levels of proinflammatory cytokines have been repeatedly demonstrated in both major depressive disorder and bipolar disorder. Moreover, the induction of a proinflammatory state, for example by injecting lipopolysacchride in healthy subjects induces sickness behavior, resembling depressive symptomatology. Potential mechanisms include pathologic microglial cell activation, impaired neuroplasticity and structural and functional brain changes. Neuroinflammation is a condition in which brain tissue is effected by a chronic, low-grade inflammation. While cytokines are the chief mediators, ensuing changes in tryptophan metabolism and increased oxidative stress start a vicious cycle, resulting in apoptosis of neurons in crucial mood regulating areas of the brain. Newer psychopharmacological drugs appear to decrease the neuroinflammatory process, and efficacious treatments are associated with a reduction in inflammatory markers, both peripherally and centrally. Further, anti-inflammatory agents such as acetyl-salicylic acid, celecoxib, anti-TNF- therapies, minocycline, curcumin and omega-3 fatty acids are being re-purposed for use in mood disorders. While there is selected evidence of efficacy for these agents in an adjunctive role, further research is necessary to establish their therapeutic benefit. There is a great need for novel medications which aim at the biological pathways that lead to the development of mood disorders, and targeting inflammation is an important strategy in ameliorating these conditions, as well as the accompanying comorbidities.
#1 Inflammation and Mood Disorders: Proinflammatory Cytokines and the Pathogenesis of Depression
https://www.eurekaselect.com/node/72194/4
Increasing evidence suggests that activation of the innate immune system may play a seminal role in the pathophysiology of depression. […] Several lines of evidence support the association of inflammation and depression. […] Peripheral administration of cytokines, such as interferon-alpha, can induce many of the symptoms of the depressive syndrome. […] In addition, medically healthy patients with major depression exhibit elevated plasma levels of proinflammatory cytokines. […] Moreover, cytokines produce effects on a variety of neurobiological substrates previously implicated in the pathogenesis of depression. […] Thus, proinflammatory cytokines alter neuroendocrine function, several neurotransmitter systems including dopamine and glutamate, neural plasticity, and neuronal activity in limbic regions. […] The burgeoning evidence that depression is an inflammatory disease is reviewed.
#1 Exploring the Relationship between Mood Disorders and Coexisting Health Conditions: The Focus on Nutraceuticals
https://www.mdpi.com/2076-3425/13/9/1262
Complementary to the monoamine hypothesis, glutamate and gamma-aminobutyric acid (GABA) systems are considered to be engaged in pathophysiology of MDD and BD. […] The growing body of evidence underscores the role of the immune systemâs response in the underlying mechanisms of affective disorders. They exhibit a connection with chronic low-grade inflammation, characterized by elevated levels of pro-inflammatory biomarkers throughout their course. […] Oxidative stress is defined as a lack of balance between the generation of free radicals and the presence of endogenous antioxidants. In comparison to a healthy population, among individuals with MDD and BD, increased levels of oxidative stress were observed. […] The dysregulated activity of the HPA axis has been linked to the pathogenesis of depression due to disruptions in the negative feedback mechanism, increased cortisol secretion, and inflammatory biomarkers.
#1 Neurobiological mechanisms of mood disorders: Stress vulnerability and resilience
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9650072/
Oxidative stress is commonly associated with the pathogenesis of diseases, such as cancer, cardiovascular disease, and diabetes. Additionally, it plays a key role in brain aging, increasing the risk factors for most neurodegenerative diseases, the pathophysiology of dementia, and many psychiatric disorders, such as depression, schizophrenia, bipolar mood, and anxiety disorders. […] These findings suggest that genetic factors influence vulnerability and resilience to stress. Gene and environment interactions affect critical periods of emotional neural system development, differentially mediating vulnerability and resilience. […] Enhancing mitochondrial function could represent an important avenue for novel therapeutics as well as genetic and epigenetic development.
#1 Frontiers | Non-canonical pathways in the pathophysiology and therapeutics of bipolar disorder
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2023.1228455/full
Collectively, the evidence suggests that the deleterious effects induced by these cytokines can activate inflammatory pathways and alter energy homeostasis, synaptic neurotransmission, and oxidative balance. […] The putative link between BD and mitochondrial dysfunction rests on the notion that mitochondrial dysfunction is a critical pathological factor that can be intimately linked to a wide range of processes associated with treatment outcomes and disease progression or severity. […] Mitochondria also critically regulate energy production and control the production of reactive oxygen species (ROS), which are also involved in mood disorders. […] BD is characterized by altered intracellular calcium homeostasis. […] Altered intracellular calcium is considered the most reproducible cellular abnormality and biomarker in BD research.
#1 Mood Disorder – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558911/
Depression is a complex neuropsychiatric disorder represented by severe anhedonia (a substantial incapacity to enjoy pleasurable activities), sad mood, feelings of guilt, suicidality, and cognitive impairment. […] The pathophysiology of constant stress results from overactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which results in glucocorticoid cortisol level increase. […] Neuronal plasticity also plays a significant role in the pathophysiology of mood disorder. […] Increased frequency of abnormal hyperintensities is seen in subcortical regions in depressive disorders and bipolar disorder.
#1 Frontiers | Non-canonical pathways in the pathophysiology and therapeutics of bipolar disorder
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2023.1228455/full
BD has also been associated with mutations and polymorphisms in mitochondrial DNA, a critical finding given the high heritability and significant genetic correlation of BD. […] The discovery in 1996 that lithium inhibits GSK3 activity raised the possibility of a link between GSK3, mood regulation, and BD. […] Evidence linking PKC and BD also comes from studies showing that the mood stabilizers lithium and valproate, which have been used for decades to treat BD, are PKC inhibitors. […] Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) plays a critical role in synaptic plasticity and memory. […] The mood stabilizer lithium has relevant neurotrophic and neuroprotective effects in vitro and ex vivo. […] Taken together, the evidence reviewed above underscores that while the role of BDNF receptors in drug development for mood disorders failed to show promise, peripheral BDNF may be potentially important as a multi-use biomarker of disease activity.
#1 Apoptosis â the potential pathophysiological mechanism in mood disorders modifiable by lithium salts – Biochemia Medica
https://www.biochemia-medica.com/en/journal/18/3/10.11613/BM.2008.026
The long-term effects of lithium therapy are secondary effects that result from changes in second messengers such as transcription of genes for new proteins or growth factors, e.g., BDNF or NGF. […] Prevention of the induction of apoptosis in glial or neuronal cells, which is one of the possible pathophysiological mechanisms underlying mood disorders, has been postulated as a possible association between the action of lithium and mood stabilization.
#1 The genetic overlap between mood disorders and cardiometabolic diseases: a systematic review of genome wide and candidate gene studies | Translational Psychiatry
https://www.nature.com/articles/tp2016261
Meta-analyses of genome-wide association studies (meta-GWASs) and candidate gene studies have identified genetic variants associated with cardiovascular diseases, metabolic diseases and mood disorders. […] Our review revealed 24 potential pleiotropic genes that are likely to be shared between mood disorders and CMD-Rs. […] A pathway analysis of these genes revealed significant pathways: corticotrophin-releasing hormone signaling, AMPK signaling, cAMP-mediated or G-protein coupled receptor signaling, axonal guidance signaling, serotonin or dopamine receptors signaling, dopamine-DARPP32 feedback in cAMP signaling, circadian rhythm signaling and leptin signaling. […] Our review provides insights into the shared biological mechanisms of mood disorders and cardiometabolic diseases. […] Potential common biological mechanisms underlying mood disorders and cardiometabolic disease comorbidity have been proposed, including altered circadian rhythms, abnormal hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA axis) function, imbalanced neurotransmitters and inflammation.
#1 Bipolar Disorder: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/286342-overview
Gene expression studies are one way of measuring the relative activity or inactivity of genes, and they have already been proven useful for illuminating the pathophysiology of psychiatric disorders, including bipolar disorder. […] Oligodendrocytes produce myelin membranes that wrap around and insulate axons to permit the efficient conduction of nerve impulses in the brain. Therefore, loss of myelin is thought to disrupt communication between neurons, leading to some of the thought disturbances observed in bipolar disorder and related illnesses. […] Another approach to delineating the pathophysiology of bipolar disorder involves studying changes in gene expression induced in rodent brains after administration of pharmacologic agents used to treat bipolar disorder. […] Neuroimaging studies of individuals with bipolar disorder or other mood disorders also suggest evidence of cell loss or atrophy in these same brain regions. Thus, another suggested cause of bipolar disorder is damage to cells in the critical brain circuitry that regulates emotion.
#1 Biology of bipolar disorder – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Biology_of_bipolar_disorder
Bipolar disorder is a mood disorder characterized by alternating periods of manic (elevated) and depressed mood. While the exact cause and mechanism of bipolar disorder remain unknown, ongoing research focuses on uncovering its biological origins. […] Gene-environment interactions are also believed to play a role in predisposing individuals to bipolar disorder. […] Dysfunction within the emotional circuits of these regions has been hypothesized as a potential mechanism underlying bipolar disorder. […] Additionally, evidence points to abnormalities in neurotransmission, intracellular signaling, and cellular functioning as contributing factors. […] The etiology of bipolar disorder is unknown. […] While the heritability is very high, no specific genes have been conclusively associated with bipolar, and a number of hypotheses have been posited to explain this fact.
#1 Biology of bipolar disorder – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Biology_of_bipolar_disorder
The „kindling model” of mood disorders suggests that major environmental stressors trigger initial mood episodes, but as mood episodes occur, weaker and weaker triggers can precipitate an affective episode. […] A model of functional neuroanatomy produced by a workgroup led by Stephen M. Strakowski concluded that bipolar was characterized by reduced connectivity, due to abnormal pruning or development, in the prefrontal-striatal-pallidal-thalamic-limbic network leading to dysregulated emotional responses. […] Dysregulation of limbic structures is evinced by the fact that hyperactivity in the amygdala in response to facial stimuli has been consistently reported in mania. […] These findings support dysfunctional emotional circuits in bipolar. […] A general reduction in ventrolateral prefrontal cortex activity is observed in bipolar, and is lateralized with regard to mood (i.e., left-depression, right-mania), and may underlie amygdala abnormalities.
#1 The Biological Basis of Mood Disorders – General Psychology
https://pressbooks.online.ucf.edu/lumenpsychology/chapter/the-biological-basis-of-mood-disorders/
Mood disorders have been shown to have a strong genetic and biological basis. Relatives of those with major depressive disorder have double the risk of developing major depressive disorder, whereas relatives of patients with bipolar disorder have over nine times the risk. The rate of concordance for major depressive disorder is higher among identical twins than fraternal twins (50% vs. 38%, respectively), as is that of bipolar disorder (67% vs. 16%, respectively), suggesting that genetic factors play a stronger role in bipolar disorder than in major depressive disorder. People with mood disorders often have imbalances in certain neurotransmitters, particularly norepinephrine and serotonin. These neurotransmitters are important regulators of the bodily functions that are disrupted in mood disorders, including appetite, sex drive, sleep, arousal, and mood. Medications that are used to treat major depressive disorder typically boost serotonin and norepinephrine activity, whereas lithium used in the treatment of bipolar disorder blocks norepinephrine activity at the synapses. Depression is linked to abnormal activity in several regions of the brain including those important in assessing the emotional significance of stimuli and experiencing emotions (amygdala), and in regulating and controlling emotions (like the prefrontal cortex, or PFC). Depressed individuals show elevated amygdala activity, especially when presented with negative emotional stimuli, such as photos of sad faces. Interestingly, heightened amygdala activation to negative emotional stimuli among depressed persons occurs even when stimuli are presented outside of conscious awareness, and it persists even after the negative emotional stimuli are no longer present. Additionally, depressed individuals exhibit less activation in the prefrontal, particularly on the left side. Because the PFC can dampen amygdala activation, thereby enabling one to suppress negative emotions, decreased activation in certain regions of the PFC may inhibit its ability to override negative emotions that might then lead to more negative mood states. These findings suggest that depressed persons are more prone to react to emotionally negative stimuli, yet have greater difficulty controlling these reactions. Since the 1950s, researchers have noted that depressed individuals have abnormal levels of cortisol, a stress hormone released into the blood by the neuroendocrine system during times of stress. Many people with depression show elevated cortisol levels, especially those reporting a history of early life trauma such as the loss of a parent or abuse during childhood. Such findings raise the question of whether high cortisol levels are a cause or a consequence of depression. High levels of cortisol are a risk factor for future depression, and cortisol activates activity in the amygdala while deactivating activity in the PFC; both brain disturbances are connected to depression. Thus, high cortisol levels may have a causal effect on depression, as well as on its brain function abnormalities. Also, because stress results in increased cortisol release, it is equally reasonable to assume that stress may precipitate depression.
#1 Biology of bipolar disorder – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Biology_of_bipolar_disorder
The dorsal ACC is commonly under-activated in bipolar, and is generally implicated in cognitive functions, while the ventral ACC is hyperactive and implicated in emotional functions. […] Combined, these abnormalities support the prefrontal-striatal-pallidial-thalamic limbic network underlying dysfunction in emotional regulation in bipolar disorder. […] Elevated basal intracellular, and provoked calcium concentrations in platelets and transformed lymphoblasts are found in people with bipolar. […] These findings are congruent with the genetic association of bipolar with CACNAC1, an L-type calcium channel, as well as the efficacy of anti-epileptic agents.
#1 Neurobiological mechanisms of mood disorders: Stress vulnerability and resilience
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9650072/
Stress is an important factor in the development of several human pathologies. […] There is growing interest in the underlying mechanisms involved in resilience and vulnerability to depression caused by stress, and some studies have demonstrated that individual variability in the way animals and humans respond to stress depends on several mechanisms, such as oxidative stress, neuronal plasticity, immunology and genetic factors, among others not discussed in this review, this review provides a general overview about this mechanism. […] The development of depression is influenced by many factors including psychological, environmental, and biological factors. Stress is an environmental factor and one of the most important factors responsible for depression. […] The neural and molecular pathways involved in depression and resilience to stress have been investigated in laboratory animals and humans. Oxidative stress is defined as an imbalance between the production of reactive oxygen and nitrogen species (ROS/RNS) and the antioxidant capacity of the cell. These substances are necessary for normal brain function as well as in the pathogenesis of mood disorders such as depression, because exposure to oxidative stress in the brain causes damage to neuronal deoxyribonucleic acid (DNA), among other molecules.
#1 Mood Disorders | Noba
https://nobaproject.com/modules/mood-disorders
However, there is much variability in the course of BD both within a person across time and across people. […] The triggers that determine how and when this genetic vulnerability is expressed are not yet understood; however, there is evidence to suggest that psychosocial triggers may play an important role in BD risk. […] In addition to the genetic contribution, biological explanations of BD have also focused on brain function. […] Findings show that regions of the brain thought to be involved in emotional processing and regulation are activated differently in people with BD relative to healthy controls. […] A series of studies show that environmental stressors, particularly severe stressors (e.g., loss of a significant relationship), can adversely impact the course of BD. […] Evidence from the life stress literature has also suggested that people with mood disorders may have a circadian vulnerability that renders them sensitive to stressors that disrupt their sleep or rhythms.
#1 The genetic overlap between mood disorders and cardiometabolic diseases: a systematic review of genome wide and candidate gene studies | Translational Psychiatry
https://www.nature.com/articles/tp2016261
The interactions of genetic factors with stress, physical exercise, diet and lifestyle can influence the progression and pathogenesis of both cardiometabolic and mood disorders. […] Our analysis found enriched CMMDh genes in the CRH signaling pathways (BDNF, CREB1, GNAS and POMC). […] The second main canonical pathway was the adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway. […] Overall, genes that encode for molecules involved in HPA-axis activity, circadian rhythm, inflammation, neurotransmission, metabolism and energy balance were found to have a central role to link mood disorders with cardiometabolic diseases.
#1 Circadian Misalignment and Bipolar Disorder
https://www.chronobiologyinmedicine.org/journal/view.php?number=27
The influence of circadian rhythm on the body and mind is obvious, but considerable research has not dealt with its effects on human disease, especially on mental illnesses. […] However, several recent studies have shown that circadian misalignment may play an important role in the pathogenesis of bipolar disorder. Evidence for circadian rhythm misalignment in bipolar disorder suggests that circadian rhythm phase shift is a key pathophysiologic mechanism. […] Mood disorder has been reported to be associated with circadian rhythm disturbance, especially in bipolar disorder. […] This review focuses on the evidence that circadian rhythm misalignment in bipolar disorder may be a key pathophysiological mechanism and discusses the possible clinical implications. […] The irregularity of the sleep-wake cycle worsens the manic/depressive symptoms, which can be easily understood empirically.
#1 Circadian Misalignment and Bipolar Disorder
https://www.chronobiologyinmedicine.org/journal/view.php?number=27
Studies have determined that circadian rhythm misalignment is a biomarker in mood episodes. […] This study suggests that acute mood episodes are related to circadian rhythm misalignment between the individuals endogenous circadian rhythms and his or her physical environment. […] Based on these results, Figure 2 shows the circadian rhythm phase shift according to episodes of mood disorders. […] The circadian phase shift hypothesis of mood episodes is based on the fact that mood episodes last for a relatively long time. […] Previous evidence suggests that the mechanism underlying the antidepressant effect is a process in which the delayed circadian rhythm is restored to normal by treatment. […] It is still unclear whether the circadian rhythm misalignment observed in mood bipolar disorder is the cause or result of mood disorder. However, based on inference from previous findings, it is not a simple indicator of the condition that is expressed as a result of mood disturbance, but is likely to be a pathological mechanism that contributes to the development of mood disorder.
#1 Apoptosis â the potential pathophysiological mechanism in mood disorders modifiable by lithium salts – Biochemia Medica
https://www.biochemia-medica.com/en/journal/18/3/10.11613/BM.2008.026
In recent years, our knowledge about the pathophysiological and pathoanatomical changes in the central nervous system (CNS) of patients suffering from a broad spectrum of clinical pictures of mood disorder has seen considerable progress. […] The studies that describe apoptotic destruction of glial cells and other CNS cells have provided strong evidence for the mechanism of apoptosis to be crucial in the etiology of mood disorder at the molecular level. […] The action of lithium as well as of antidepressants is known to only occur after a period, days or even weeks, of administration. Thus, had the therapeutic effect of lithium been strictly limited to the action on neurotransmitters, as believed to date, change in the clinical picture would occur immediately. Therefore, lithium should be postulated to act via a more subtle mechanism through CNS cell adjustment to the new conditions.
#1 Apoptosis â the potential pathophysiological mechanism in mood disorders modifiable by lithium salts – Biochemia Medica
https://www.biochemia-medica.com/en/journal/18/3/10.11613/BM.2008.026
There is ever more evidence for lithium to be able to modify neuronal plasticity by its action on apoptotic mechanisms. […] Apoptosis is considered one of the likely factors in the etiology of neurodegenerative process in the CNS of patients suffering from mood disorders. […] In this study, the authors also demonstrated direct association between the great number of apoptotic cells in the hippocampus and the expression of corticosteroid receptors, considering apoptosis to occur consequentially to HPA axis impairment in patients with mood disorders. […] Apoptotic mechanisms are of special importance in the formation of nervous system during the intrauterine period as well as subsequently during the CNS development in childhood as a response to learning, and later in adult age as a response to various stimuli from the society, whereby the brain is being shaped in a plastic manner according to environmental requirements.
#1 Exploring the Relationship between Mood Disorders and Coexisting Health Conditions: The Focus on Nutraceuticals
https://www.mdpi.com/2076-3425/13/9/1262
Prolonged exposure to intense and enduring stress may be a cause of persistent physiological and psychological alterations throughout human development. […] The connection between chronic diseases and mood disorders follows a bidirectional pattern: physical ailments are interrelated with affective disorders, and, concurrently, mood symptoms often precede chronic diseases and have the potential to worsen their prognosis. […] Mood disorders are often associated with gastrointestinal ailments. These associations can manifest both as primary somatic disorders and as secondary occurrences.
#1
https://www.ics.org/2020/abstract/202
Numerous reports, including the Epidemiology of LUTS (EpiLUTS) study, support an association between urinary dysfunction and mood disorders such as depression and anxiety. […] This suggests a bidirectional relationship between urinary dysfunction and mood disorders, but a causative mechanism has never been postulated. […] Recent breakthroughs demonstrate that a local inflammatory response in a peripheral organ can trigger an inflammatory response in the brain, particularly the hippocampus, and this is mediated through the NLRP3 inflammasome. […] A previous study from our laboratory demonstrated that chemical cystitis (cyclophosphamide-induce hemorrhagic cystitis) elicits NLRP3-dependent inflammation in the hippocampus in rats and was associated with depressive behavior. […] We hypothesize that it will also induce inflammation in the hippocampus and mood disorders and will do so in an NLRP3-dependent manner.
#1 What are Mood Disorders? | Psychlinks Forum — Archive Only (2004-2022)
https://forum.psychlinks.ca/threads/what-are-mood-disorders.21020/
Depression is associated with physical illness as well. Some 25% of hospitalized medical patients have noticeable depressive symptoms and about 5% are suffering from major depression. Chronic medical conditions associated with depression include heart disease, cancer, vitamin deficiencies, diabetes, hepatitis, and malaria. Depression also is a common effect of neurological disorders, including Parkinsons and Alzheimers diseases, multiple sclerosis, strokes, and brain tumors.
#1 What are Mood Disorders? | Psychlinks Forum — Archive Only (2004-2022)
https://forum.psychlinks.ca/threads/what-are-mood-disorders.21020/
What Are Mood Disorders? Four basic forms of mood disorders are major depression, cyclothymia (a mild form of bipolar disorder), SAD (seasonal affective disorder) and mania (euphoric, hyperactive, over inflated ego, unrealistic optimism.) […] Depression is a common feature of mental illness, whatever its nature and origin. A person with a history of any serious psychiatric disorder has almost as high a chance of developing major depression as someone who has had major depression itself in the past. […] Alcoholism and other forms of drug dependence are also related to depression. Dual diagnosis – substance abuse and another psychiatric disorder, usually a mood disorder – is an increasingly serious psychiatric concern. […] People are more easily demoralized by depression and slower to recover if they are withdrawn and unreasonably self-critical or irritable, impulsive, and hypersensitive to loss.
#1 Biology of bipolar disorder – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Biology_of_bipolar_disorder
The familial transmission of mania and depression are largely independent of each other. This raises the possibility that bipolar is actually two biologically distinct but highly comorbid conditions. […] Significant overlaps with schizophrenia have been reported at CACNA1C, ITIH, ANK3, and ZNF804A. […] This overlap is congruent with the observation that relatives of probands with schizophrenia are at higher risk for bipolar disorder and vice versa. […] A number of genome wide associations have been reported, including CACNA1C and ODZ4, and TRANK1. […] Advanced paternal age has been linked to a somewhat increased chance of bipolar disorder in offspring, consistent with a hypothesis of increased new genetic mutations. […] It was determined from this meta-analysis that oxidative DNA damage was significantly increased in bipolar disorder.
#1
https://actaspsiquiatria.es/index.php/actas/special_issues/bipolar_disorder_psychiat
Bipolar disorder (BD) is a complex neuropsychiatric condition characterized by recurrent episodes of mood disturbances, including emotional highs (mania or hypomania) and lows (depression). […] The etiology of BD is multifactorial, involving a complex interplay of genetic predisposition, neurobiological alterations, and environmental factors. Family history plays a significant role. Neurotransmitter imbalances, particularly involving serotonin, dopamine, and norepinephrine, are also implicated in the pathogenesis of BD. […] Diagnostic procedures for BD typically encompass a comprehensive clinical evaluation, including a detailed patient history and longitudinal mood charting. This multifaceted approach aids the differential diagnosis of bipolar disorder from other mood disorders. […] Treatment for bipolar disorder typically encompasses a combination of pharmacological and psychotherapeutic approaches. Pharmacotherapy often includes mood stabilizers, antipsychotics, and antidepressants, which are commonly prescribed to mitigate symptomatology.
#1 Mood Disorders – What is Mental Illness? – UTHealth Houston Harris County Psychiatric Center – UT Harris County Psychiatric Center – UTHealth
https://hcpc.uth.edu/pages/wimi/mood.htm
Mood disorders fall into two basic categories: unipolar and bipolar disorder. […] While research has led to a significant understanding of mood disorders, scientists have not found the exact triggering mechanism. Most likely there is no single cause. However, recent studies have linked mood disorders to genetic changes in body chemistry. These changes usually involve imbalances of neurotransmitters (chemicals that allow brain cells to communicate), particularly serotonin and norepinephrine. […] Mood disorders are some of the most treatable of all mental illnesses. Nearly all of those who receive treatment experience some benefit. […] Antidepressant medications are used to correct imbalances of certain neurotransmitters. […] Psychotherapy involves the verbal interaction between trained professionals and patients. The therapist uses techniques to help the patient gain personal insight that will allow him or her to positively change thoughts, feelings or behaviors.
#1 12.3: Mood Disorders: Depression and Bipolar Disorder – Biological Psychology [Revised Edition]
https://rotel.pressbooks.pub/biologicalpsychology/chapter/mood-disorders-depression-and-bipolar-disorder/
Mood disorders are associated with abnormal levels of certain neurotransmitters, particularly serotonin and norepinephrine. Low activity levels of serotonin and norepinephrine have long been documented as contributing factors to developing depressive disorders. […] Research on the cause, course, and treatment of bipolar disorders have made major advances, but the mechanisms underlying episode onset and relapse remain poorly understood. BD has biological causes and is highly heritable. […] Due to the close relationship between depression and bipolar disorder, researchers initially believed that bipolar disorder involved low levels of norepinephrine and serotonin. However, it is now believed that low levels of serotonin and high levels of norepinephrine may explain mania episodes. […] Lithium affects neuronal activity by decreasing excitatory (dopamine and glutamate) neurotransmission while increasing inhibitory (GABA) neurotransmission, along with other compensatory neurotransmitter changes to achieve homeostasis.
#1 Frontiers | Non-canonical pathways in the pathophysiology and therapeutics of bipolar disorder
https://www.frontiersin.org/journals/neuroscience/articles/10.3389/fnins.2023.1228455/full
Bipolar disorder (BD) is characterized by extreme mood swings ranging from manic/hypomanic to depressive episodes. […] Persistent mood symptoms have been associated with premature mortality, accelerated aging, and elevated prevalence of treatment-resistant depression. […] However, as a polygenic disorder, the neurobiology of BD is complex and involves biological changes in several organelles and downstream targets (pre-, post-, and extra-synaptic), including mitochondrial dysfunction, oxidative stress, altered monoaminergic and glutamatergic systems, lower neurotrophic factor levels, and changes in immune-inflammatory systems. […] Diverse pharmacological and non-pharmacological approaches targeting neurobiological pathways other than neurotransmission have also been tested in mood disorders.
#1
https://link.springer.com/article/10.1007/s11920-007-0063-1
In this article, we first review a study showing that the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine leads to rapid, robust, and relatively sustained antidepressant effects in patients with treatment-resistant major depression. […] We then discuss our hypothesis that the therapeutic effects of monoaminergic antidepressants and ketamine may be mediated by increased AMPA-to-NMDA glutamate receptor throughput in critical neuronal circuits. […] We hypothesize that ketamine directly mediates this throughput, whereas monoaminergic antidepressants work indirectly and gradually; this may explain, in part, the lag of onset of several weeks to months that is observed with traditional antidepressants. […] Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system.
#1 The Role of Zinc in Mood Disorders
https://www.jneuropsychiatry.org/peer-review/the-role-of-zinc-in-mood-disorders.html
Mood disorders have many forms, from anxiety attacks, depression, Obsessive Compulsive Disorder (OCD) to Post Traumatic Disorder (PTSD). Recently, many studies have shown that zinc may act as a crucial neuromodulator in glutamatergic and GABAergic balance. […] It was reported that zinc deficiency induces depression, while supplementing with this mineral improved mood as well as cognitive function. […] A body of evidence has emerged linking the pathophysiology of mood disorder to the dyshomeostasis of trace element zinc. It is reported that zinc deficiency might act negatively on mood, leading to the development of depressive-like symptoms. […] Whats more, a mounting evidence has also found a significant improvement in depressive symptoms after zinc supplementation. […] Therefore, the present paper will review the role of zinc in the neurogenesis of mood disorder as well as its potential effect as a putative therapeutic agent towards mood disorder.
#1 The Role of Zinc in Mood Disorders
https://www.jneuropsychiatry.org/peer-review/the-role-of-zinc-in-mood-disorders.html
Overall, zinc is the authoritative metal that is present in the CNS. It has been found that alterations in brain zinc status have been involved with a wide range of neurological disorders including impaired brain development and neurodegenerative disorders such as mood disorders, Alzheimers disease, and Parkinsons disease. […] Zinc has been associated with several mood disorders, such as major depressive disorders and bipolar depression. […] Numerous studies have sought to determine the causality between low zinc levels and the development of depressive symptoms. […] Together, these results indicate that zinc deficiency plays a crucial role in the development of depression, and the subsequent restoration of zinc reverses behavioral signs of depression in animal models. […] The antidepressant properties of zinc may be explained by attenuation of the glutamatergic system via inactivation of the glutamatergic NMDA receptor.
#1 The Role of Zinc in Mood Disorders
https://www.jneuropsychiatry.org/peer-review/the-role-of-zinc-in-mood-disorders.html
Zinc supplementation has also been used in MDD. A mounting evidence has uncovered a significant improvement in depressive symptoms after zinc supplementation and a systematic review suggests potential benefits of zinc as a stand-alone intervention or as an adjunct to conventional treatment. […] Therefore, it is concluded that zinc treatment will be beneficial for neuronal diseases and emerges as a new target of research for therapy of different mood disorders and neurodegenerative diseases.
#1 The Biological Basis of Mood Disorders | Introduction to Psychology
https://courses.lumenlearning.com/waymaker-psychology/chapter/the-biological-basis-of-mood-disorders/
A study by Caspi and others (2003) suggests that an alteration in a specific gene that regulates serotonin (the 5-HTTLPR gene) might be one culprit. […] Thus, genetic vulnerability may be one mechanism through which stress potentially leads to depression. […] Cognitive theories of depression take the view that depression is triggered by negative thoughts, interpretations, self-evaluations, and expectations (Joormann, 2009). […] Beck theorized that depression-prone people possess depressive schemas, or mental predispositions to think about most things in a negative way (Beck, 1976). […] A third cognitive theory of depression focuses on how peoples thoughts about their distressed moodsdepressed symptoms in particularcan increase the risk and duration of depression.
#1 Module 4: Mood Disorders – Fundamentals of Psychological Disorders
https://opentext.wsu.edu/abnormal-psych/chapter/module-4-mood-disorders/
Some research has implicated hormones, particularly cortisol, a hormone released as a stress response, in the development of depression. […] Research studies implicate the prefrontal cortex, the hippocampus, and the amygdala. […] The cognitive model, arguably the most conclusive model with regards to depressive disorders, focuses on the negative thoughts and perceptions of an individual. […] The behavioral model explains depression as a result of a change in the number of rewards and punishments one receives throughout their life. […] In the sociocultural theory, the role of family and ones social environment play a substantial role in the development of depressive disorders. […] Treatment of depressive disorders include psychopharmacological options such as anti-depressant mediations, SSRIs, tricyclic antidepressants, and MAOIs and/or psychotherapy options to include CBT, behavioral activation (BA), and interpersonal therapy (IPT). […] Treatment of bipolar disorder involves mood stabilizers such as Lithium and psychological interventions with the goal of medication adherence, as well as social skills training and problem-solving skills.
#2 Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment | Signal Transduction and Targeted Therapy
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01738-y
Worldwide, the incidence of major depressive disorder (MDD) is increasing annually, resulting in greater economic and social burdens. Moreover, the pathological mechanisms of MDD and the mechanisms underlying the effects of pharmacological treatments for MDD are complex and unclear, and additional diagnostic and therapeutic strategies for MDD still are needed. The currently widely accepted theories of MDD pathogenesis include the neurotransmitter and receptor hypothesis, hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis hypothesis, cytokine hypothesis, neuroplasticity hypothesis and systemic influence hypothesis, but these hypothesis cannot completely explain the pathological mechanism of MDD. […] Even it is still hard to adopt only one hypothesis to completely reveal the pathogenesis of MDD, thus in recent years, great progress has been made in elucidating the roles of multiple organ interactions in the pathogenesis MDD and identifying novel therapeutic approaches and multitarget modulatory strategies, further revealing the disease features of MDD.
#2 The Biological Basis of Mood Disorders – General Psychology
https://pressbooks.online.ucf.edu/lumenpsychology/chapter/the-biological-basis-of-mood-disorders/
Mood disorders have been shown to have a strong genetic and biological basis. Relatives of those with major depressive disorder have double the risk of developing major depressive disorder, whereas relatives of patients with bipolar disorder have over nine times the risk. The rate of concordance for major depressive disorder is higher among identical twins than fraternal twins (50% vs. 38%, respectively), as is that of bipolar disorder (67% vs. 16%, respectively), suggesting that genetic factors play a stronger role in bipolar disorder than in major depressive disorder. People with mood disorders often have imbalances in certain neurotransmitters, particularly norepinephrine and serotonin. These neurotransmitters are important regulators of the bodily functions that are disrupted in mood disorders, including appetite, sex drive, sleep, arousal, and mood. Medications that are used to treat major depressive disorder typically boost serotonin and norepinephrine activity, whereas lithium used in the treatment of bipolar disorder blocks norepinephrine activity at the synapses. Depression is linked to abnormal activity in several regions of the brain including those important in assessing the emotional significance of stimuli and experiencing emotions (amygdala), and in regulating and controlling emotions (like the prefrontal cortex, or PFC). Depressed individuals show elevated amygdala activity, especially when presented with negative emotional stimuli, such as photos of sad faces. Interestingly, heightened amygdala activation to negative emotional stimuli among depressed persons occurs even when stimuli are presented outside of conscious awareness, and it persists even after the negative emotional stimuli are no longer present. Additionally, depressed individuals exhibit less activation in the prefrontal, particularly on the left side. Because the PFC can dampen amygdala activation, thereby enabling one to suppress negative emotions, decreased activation in certain regions of the PFC may inhibit its ability to override negative emotions that might then lead to more negative mood states. These findings suggest that depressed persons are more prone to react to emotionally negative stimuli, yet have greater difficulty controlling these reactions. Since the 1950s, researchers have noted that depressed individuals have abnormal levels of cortisol, a stress hormone released into the blood by the neuroendocrine system during times of stress. Many people with depression show elevated cortisol levels, especially those reporting a history of early life trauma such as the loss of a parent or abuse during childhood. Such findings raise the question of whether high cortisol levels are a cause or a consequence of depression. High levels of cortisol are a risk factor for future depression, and cortisol activates activity in the amygdala while deactivating activity in the PFC; both brain disturbances are connected to depression. Thus, high cortisol levels may have a causal effect on depression, as well as on its brain function abnormalities. Also, because stress results in increased cortisol release, it is equally reasonable to assume that stress may precipitate depression.
#2 Bipolar Disorder: Practice Essentials, Background, Pathophysiology
https://emedicine.medscape.com/article/286342-overview
Genome-wide association studies (GWAS) for bipolar disorder were published in 2007 and 2008, and a collaborative analysis of the last 3 studies gave combined support for 2 particular genes, ANK3 (ankyrin G) and CACNA1C (alpha 1C subunit of the L-type voltage-gated calcium channel) in a sample of 4387 cases and 6209 controls. […] CACNA1C, on chromosome 12, encodes the alpha subunit of the L-type voltage-gated calcium ion channel found in the brain. L-type calcium channel blockers have been used to treat bipolar disorder, and there has been speculation that at least some mood stabilizers may mediate their effects via modulating calcium channel signaling in bipolar illness. […] Although large-scale association studies of bipolar disorder are beginning to yield results, one of the greatest obstacles to finding genes for such complex behavior is the imprecision inherent in diagnosis of the disorder itself; objective criteria are lacking. Therefore, some of the most exciting recent research is focused on defining heritable, quantitative diagnostic measures that capture specific features of bipolar disorder (termed endophenotypes) to refine the search for responsible genes.
#2 Exploring the Relationship between Mood Disorders and Coexisting Health Conditions: The Focus on Nutraceuticals
https://www.mdpi.com/2076-3425/13/9/1262
Complementary to the monoamine hypothesis, glutamate and gamma-aminobutyric acid (GABA) systems are considered to be engaged in pathophysiology of MDD and BD. […] The growing body of evidence underscores the role of the immune systemâs response in the underlying mechanisms of affective disorders. They exhibit a connection with chronic low-grade inflammation, characterized by elevated levels of pro-inflammatory biomarkers throughout their course. […] Oxidative stress is defined as a lack of balance between the generation of free radicals and the presence of endogenous antioxidants. In comparison to a healthy population, among individuals with MDD and BD, increased levels of oxidative stress were observed. […] The dysregulated activity of the HPA axis has been linked to the pathogenesis of depression due to disruptions in the negative feedback mechanism, increased cortisol secretion, and inflammatory biomarkers.
#2 Mood Disorder – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK558911/
Depression is a complex neuropsychiatric disorder represented by severe anhedonia (a substantial incapacity to enjoy pleasurable activities), sad mood, feelings of guilt, suicidality, and cognitive impairment. […] The pathophysiology of constant stress results from overactivation of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis, which results in glucocorticoid cortisol level increase. […] Neuronal plasticity also plays a significant role in the pathophysiology of mood disorder. […] Increased frequency of abnormal hyperintensities is seen in subcortical regions in depressive disorders and bipolar disorder.
#2 Circadian Misalignment and Bipolar Disorder
https://www.chronobiologyinmedicine.org/journal/view.php?number=27
Studies have determined that circadian rhythm misalignment is a biomarker in mood episodes. […] This study suggests that acute mood episodes are related to circadian rhythm misalignment between the individuals endogenous circadian rhythms and his or her physical environment. […] Based on these results, Figure 2 shows the circadian rhythm phase shift according to episodes of mood disorders. […] The circadian phase shift hypothesis of mood episodes is based on the fact that mood episodes last for a relatively long time. […] Previous evidence suggests that the mechanism underlying the antidepressant effect is a process in which the delayed circadian rhythm is restored to normal by treatment. […] It is still unclear whether the circadian rhythm misalignment observed in mood bipolar disorder is the cause or result of mood disorder. However, based on inference from previous findings, it is not a simple indicator of the condition that is expressed as a result of mood disturbance, but is likely to be a pathological mechanism that contributes to the development of mood disorder.
#3 Biology of bipolar disorder – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Biology_of_bipolar_disorder
The familial transmission of mania and depression are largely independent of each other. This raises the possibility that bipolar is actually two biologically distinct but highly comorbid conditions. […] Significant overlaps with schizophrenia have been reported at CACNA1C, ITIH, ANK3, and ZNF804A. […] This overlap is congruent with the observation that relatives of probands with schizophrenia are at higher risk for bipolar disorder and vice versa. […] A number of genome wide associations have been reported, including CACNA1C and ODZ4, and TRANK1. […] Advanced paternal age has been linked to a somewhat increased chance of bipolar disorder in offspring, consistent with a hypothesis of increased new genetic mutations. […] It was determined from this meta-analysis that oxidative DNA damage was significantly increased in bipolar disorder.
#3
https://link.springer.com/article/10.1007/s11920-007-0063-1
In this article, we first review a study showing that the N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptor antagonist ketamine leads to rapid, robust, and relatively sustained antidepressant effects in patients with treatment-resistant major depression. […] We then discuss our hypothesis that the therapeutic effects of monoaminergic antidepressants and ketamine may be mediated by increased AMPA-to-NMDA glutamate receptor throughput in critical neuronal circuits. […] We hypothesize that ketamine directly mediates this throughput, whereas monoaminergic antidepressants work indirectly and gradually; this may explain, in part, the lag of onset of several weeks to months that is observed with traditional antidepressants. […] Regulation of cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of mood disorders: role of the glutamatergic system.