Uraz głowy i wstrząśnienie mózgu – Patofizjologia i mechanizm

Uraz głowy i wstrząśnienie mózgu
Patofizjologia i mechanizm

Wstrząśnienie mózgu (concussion) jest formą łagodnego urazowego uszkodzenia mózgu (mTBI), charakteryzującą się uszkodzeniem aksonalnym na poziomie komórkowym oraz deficytami pamięci roboczej. Mechanizm urazu obejmuje siły kompresyjne, rozciągające i rotacyjne, które prowadzą do mechanoporacji błony komórkowej neuronów, wypływu potasu oraz napływu wapnia i sodu, co skutkuje depolaryzacją neuronów i nadmiernym uwalnianiem glutaminianu. Ta kaskada neurochemiczna prowadzi do kryzysu energetycznego, trwającego do 30 dni, z hiperglikolizą i zmniejszonym przepływem krwi mózgowej, co zwiększa podatność mózgu na kolejne urazy. Wstrząśnienie mózgu powoduje rozlane uszkodzenie aksonalne, aktywację mikrogleju i stan zapalny, a także zaburzenia bariery krew-mózg, co może prowadzić do długotrwałych deficytów poznawczych, w tym upośledzenia szybkości przetwarzania informacji, uwagi i pamięci. Utrata świadomości po urazie jest najprawdopodobniej związana z nadpobudliwością neuronów i rozproszoną depolaryzacją błony komórkowej.

Patofizjologia urazu głowy i wstrząśnienia mózgu

Uraz głowy i wstrząśnienie mózgu (ang. concussion) stanowią istotną część rocznej zapadalności na urazy mózgu, a ich znaczenie wzrosło wraz ze zwiększonym raportowaniem wstrząśnień mózgu w sportach młodzieżowych oraz narażeniem żołnierzy na urazy wybuchowe w strefach wojennych. Patofizjologia wstrząśnienia mózgu i łagodnego urazu mózgu (mTBI) obejmuje głównie uszkodzenie aksonalne na poziomie komórkowym oraz deficyty pamięci roboczej na poziomie behawioralnym.¹ Ważne jest zrozumienie, że wstrząśnienie mózgu nie jest jedynie łagodniejszą formą umiarkowanego lub ciężkiego urazu mózgu, ale stanowi odrębny stan chorobowy/urazowy.¹²

Definicja i mechanizm urazu

Wstrząśnienie mózgu (concussion) to rodzaj łagodnego urazowego uszkodzenia mózgu (mTBI) spowodowanego bezpośrednią lub pośrednią zewnętrzną siłą prowadzącą do przyspieszenia mózgu w obrębie czaszki. Skutkuje to ostrym lub opóźnionym (do 72 godzin) początkiem zaburzeń neurologicznych, które zwykle ustępują samoistnie.¹ Choć wszystkie wstrząśnienia mózgu są klasyfikowane jako mTBI, nie wszystkie mTBI są wstrząśnieniami – mTBI to szersza kategoria obejmująca urazy o podobnej prezentacji klinicznej, ale z nieprawidłowymi wynikami badań neuroobrazowych.¹

Zgodnie z definicją 6. Międzynarodowej Konferencji na temat Wstrząśnienia Mózgu w Sporcie z 2022 roku, wstrząśnienie mózgu to „urazowe uszkodzenie mózgu spowodowane bezpośrednim uderzeniem w głowę, szyję lub ciało, skutkujące przekazaniem siły impulsowej do mózgu, występujące podczas aktywności sportowych i ćwiczeniowych. Inicjuje to kaskadę neuroprzekaźników i metaboliczną, z możliwym uszkodzeniem aksonalnym, zmianą przepływu krwi i stanem zapalnym wpływającym na mózg. Objawy i oznaki mogą pojawić się natychmiast lub rozwijać się w ciągu minut lub godzin i zazwyczaj ustępują w ciągu kilku dni, choć mogą się przedłużać.”¹

Mechanizm urazu obejmuje bezpośrednie uderzenie w głowę lub siły działające w innych częściach ciała, które są przenoszone do głowy.¹ Czaszka chroni mózg przed urazami penetrującymi, ale nie pochłania całego wpływu gwałtownej siły. Mózg jest amortyzowany wewnątrz czaszki przez otaczający płyn mózgowo-rdzeniowy. Pomimo tego, nagłe uderzenie w głowę lub nawet gwałtowne wyhamowanie może spowodować kontakt mózgu z wewnętrzną stroną czaszki.¹

Mechanizmy biofizyczne

Mechanizmy wstrząśnienia mózgu mogą różnić się w zależności od rodzaju aktywności sportowej. Możliwe mechanizmy urazu obejmują:¹

Siły kompresyjne – mogą bezpośrednio uszkodzić mózg w miejscu kontaktu (coup)
Siły rozciągające – powodują uraz w miejscu przeciwnym do miejsca uderzenia (contrecoup), ponieważ aksony i nerwy są rozciągane
Siły rotacyjne – mogą prowadzić do ścinania aksonów

Urazy głowy można sklasyfikować jako statyczne, gdy czas trwania obciążenia wynosi ponad 200 ms, i dynamiczne, gdy jest krótszy. Obciążenia dynamiczne dzielą się dalej na uderzeniowe, gdy czynnik urazowy ma kontakt z głową, oraz impulsowe, gdy obciążenie wywierane na inne części ciała powoduje uszkodzenie mózgu poprzez zmianę prędkości ruchu głowy.¹

Energia mechaniczna przekazywana przez tkankę mózgową jest przenoszona do komórek, zakłócając architekturę cytoszkieletu, upośledzając funkcję organelli i wpływając na aktywność biochemiczną.¹ Te elementy – odkształcenie tkanki, fala uderzeniowa oraz przyspieszenie/hamowanie – przekazują energię do tkanki i powodują odkształcenie tkanki jako kompresję, napięcie lub ścinanie. Może to prowadzić do urazu tkanek, które w czaszce są albo elementami neuronalnymi, naczyniami, albo kośćmi.¹

Kaskada neurometaboliczna po wstrząśnieniu mózgu

Po urazie mózgu dochodzi do złożonej kaskady neurometabolicznej, która wyjaśnia wiele objawów obserwowanych u pacjentów po wstrząśnieniu mózgu.¹

Zaburzenia jonowe i neurotransmitery

Charakterystyczną cechą wstrząśnienia mózgu jest przepływ jonów. Gdy aksony w mózgu zostają rozciągnięte, otwierają się pory w błonie tych komórek, co powoduje wypływ potasu i napływ wapnia i sodu. Ta szybka wymiana jonów prowadzi do depolaryzacji („aktywacji”) neuronu i kolejnych potencjałów czynnościowych, co następnie skutkuje uwolnieniem pobudzających neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, prowadząc do dalszej depolaryzacji dodatkowych neuronów i większej liczby potencjałów czynnościowych.¹

Po początkowym urazowym uszkodzeniu aksonalnym, powodującym napływ wapnia do neuronu, występuje drugi mechanizm, w wyniku którego dochodzi do dalszego napływu wapnia. Po depolaryzacji aksonu uwalnia on pobudzający neuroprzekaźnik glutaminian, który następnie wiąże się z receptorami N-metylo-D-asparaginianowymi (NMDA) na błonie komórkowej, powodując otwarcie bramkowanych napięciem kanałów wapniowych i zalanie komórki dużymi ilościami wapnia.¹

Ta kaskada zakłóca produkcję i uwalnianie neuroprzekaźników oraz może zaburzać prawidłowe funkcjonowanie receptorów powierzchniowych komórek.¹ Dochodzi do wczesnego nadmiernego uwalniania neuroprzekaźników, takich jak glutaminian, co może powodować pobudzającą toksyczność neuronalną.¹ Rezultatem są aberracje neuronalnej transdukcji sygnału elektrochemicznego i synchronii między komunikującymi się neuronami.¹

Kryzys energetyczny

Zwiększone zapotrzebowanie na ATP w celu przywrócenia potencjału spoczynkowego błony, w połączeniu z upośledzoną zdolnością mózgu do jego produkcji, powoduje kryzys energetyczny, który może trwać do 30 dni u ludzi.¹ W tym okresie mózg jest szczególnie podatny na kolejne urazy.

Uszkodzony mózg ma znacznie zwiększone zapotrzebowanie metaboliczne, co może wpływać na równowagę energetyczną; tak więc, występuje przejściowy stan hiperglikolizy z powodu zużycia składników odżywczych, istotnych cząsteczek i wewnątrzkomórkowych zapasów energii, podczas gdy inicjowane są złożone kaskady biochemiczne.¹

Jednocześnie przepływ krwi mózgowej jest stosunkowo zmniejszony z nieznanych przyczyn, choć redukcja przepływu krwi nie jest tak poważna jak w niedokrwieniu.¹ Ta rozbieżność między zwiększonym zapotrzebowaniem metabolicznym a zmniejszonym przepływem krwi dodatkowo pogłębia kryzys energetyczny.

Uszkodzenie aksonalne

Urazowe uszkodzenie aksonalne jest wywołane przez siły bezwładności urazu mózgu, powodujące późniejsze zmiany strukturalne i subkomórkowe w cylindrze aksonalnym. Jedną z początkowych zmian jest zmieniona przepuszczalność aksolemy z powodu ogniskowej mikroskopowej mechanicznej perforacji aksolemy, co po raz pierwszy zaobserwowano jako napływ normalnie wykluczonego białka, peroksydazy chrzanowej, po urazie głowy.¹

Wstrząśnienie mózgu obejmuje rozlane (w przeciwieństwie do ogniskowego) uszkodzenie mózgu, co oznacza, że dysfunkcja występuje na rozległym obszarze mózgu, a nie w konkretnym miejscu.¹ Uważa się, że jest to łagodniejszy typ rozlanego uszkodzenia aksonalnego, ponieważ aksony mogą być w niewielkim stopniu uszkodzone w wyniku rozciągania.¹

Urazowy uraz mózgu dodatkowo upośledza długoterminową transdukcję sygnału, ponieważ uszkodzone oligodendrocyty nie mogą wytwarzać wystarczającej ilości mieliny do prawidłowej izolacji uszkodzonych aksonów.¹

Zaburzenia bariery krew-mózg i zapalenie

Bariera krew-mózg działa jak selektywny filtr chroniący mózg przed potencjalnie szkodliwymi substancjami we krwi, jednocześnie pozwalając na przejście niezbędnych składników odżywczych. Po wstrząśnieniu mózgu bariera ta może zostać naruszona, prowadząc do zwiększonej przepuszczalności, co może skutkować stanem zapalnym i dodatkowo przyczyniać się do dysfunkcji neurologicznej.¹

W odpowiedzi na uraz, rezydentne komórki odpornościowe w ośrodkowym układzie nerwowym, głównie mikroglej, ulegają aktywacji. Komórki te uwalniają wiele mediatorów zapalnych, w tym cytokiny i chemokiny, które przenikają tkanki mózgu i potencjalnie przyczyniają się do trwającego uszkodzenia neuronów.¹

Obszary mózgu najbardziej dotknięte urazem

Części mózgu najbardziej dotknięte przez siły rotacyjne to śródmózgowie i międzymózgowie.¹ Uważa się, że siły urazu zakłócają normalne aktywności komórkowe w układzie siatkowatym zlokalizowanym w tych obszarach, a to zakłócenie powoduje utratę świadomości często obserwowaną przy wstrząśnieniu mózgu.¹

Komórki formacji hipokampa wydają się być szczególnie podatne na skutki urazów rotacyjnych ścinających, prowadząc do amnezji wstecznej i następczej, tak powszechnej po łagodnym urazie mózgu.¹

Deficyty funkcji poznawczych

Deficyty pamięci roboczej są główną skargą pacjentów cierpiących na urazowe uszkodzenie mózgu, z przejściowymi deficytami po łagodnych urazach mózgu/wstrząśnieniach mózgu i trwałą zachorowalnością po ciężkich urazach mózgu.¹

Czas początkowego upośledzenia poznawczego lub splątania może być wyjaśniony przez zaburzenie przepuszczalności błony komórkowej neuronu.¹ Objawy poznawcze mogą manifestować się jako upośledzenie szybkości przetwarzania, uwagi, pamięci i funkcji wykonawczych i, zgodnie z innymi cechami, mogą być obecne po początkowym urazie lub rozwijać się w ciągu godzin lub dni.¹

Teorie wyjaśniające utratę świadomości

Istnieje kilka teorii wyjaśniających utratę świadomości po urazie głowy:¹

Hipoteza siatkowata: Siły ścinające lub rotacyjne działające na pień mózgu w jakiś sposób zakłócają wielosynaptyczne szlaki układu siatkowatego aktywującego, prowadząc do globalnej „dezaktywacji” świadomości.
Hipoteza mostu-cholinergiczna: Dysfunkcja układu siatkowatego aktywującego występuje w wyniku aktywacji hamującego układu cholinergicznego grzbietowej części mostu.
Hipoteza dośrodkowa: Nagłe siły rotacyjne powodują napięcia i naprężenia ścinające, które prowadzą do funkcjonalnego rozłączenia włókien nerwowych.
Hipoteza drgawkowa: Pacjenci po stanie ponapadowym mają obniżony poziom świadomości. Badania EEG u zwierząt po wstrząśnieniu wykazują początkową przemijającą aktywność napadopodobną. A zatem objawy związane z wstrząśnieniem są spowodowane bezpośrednim uszkodzeniem neuronów, prowadzącym do nadpobudliwości i rozproszonej depolaryzacji błony, a następnie wyczerpania neuronalnego.

Hipoteza drgawkowa jest uważana za najbardziej prawdopodobną teorię mechanizmów neurofizjologicznych wstrząśnienia mózgu.¹

Druga faza urazu i wpływ wielokrotnych wstrząśnień

Fazy urazu mózgu

Urazowe uszkodzenie mózgu można podzielić na dwie kategorie:¹¹

Pierwotne uszkodzenie mózgu – występuje w momencie urazu, gdy siły mechaniczne są przenoszone do zawartości czaszki
Wtórne uszkodzenie mózgu – może wynikać z niedociśnienia systemowego, hipoksji, podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego lub jako biochemiczny rezultat serii zmian fizjologicznych zainicjowanych przez pierwotny uraz

¹¹

Wtórne uszkodzenie mózgu obejmuje kaskadowe molekularne mechanizmy uszkodzenia po pierwotnym urazie mózgu, w tym:¹

Ekscytotoksyczność neuronalna i apoptoza
Stan zapalny
Uszkodzenie naczyniowe (np. skurcz naczyń i zamknięcie mikronaczyń)

Zespół drugiego uderzenia

Zespół drugiego uderzenia (second-impact syndrome) to rzadkie, ale poważne powikłanie wstrząśnienia mózgu. W tym zespole ostre, często śmiertelne obrzęk mózgu występuje, gdy drugie wstrząśnienie następuje przed całkowitym wyzdrowieniem po poprzednim wstrząśnieniu. Uważa się, że przekrwienie naczyniowe prowadzi do szybko zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego (ICP), które jest trudne lub niemożliwe do kontrolowania.¹

Zespół drugiego uderzenia definiuje się objawami (np. zmieniony poziom świadomości, splątanie, wygląd oszołomienia), które występują, gdy następuje drugi uraz przed całkowitym wyzdrowieniem po poprzednim wstrząśnieniu mózgu. Drugi uraz może być łagodny. Zespół drugiego uderzenia występuje z powodu nagłego zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego w wyniku złośliwego obrzęku mózgu (szybkie pogorszenie neurologiczne z powodu skutków obrzęku mózgu zajmującego przestrzeń). Dokładna patofizjologia tej choroby jest nadal przedmiotem debaty, ale wiodąca hipoteza zakłada, że utrata autoregulacji przepływu krwi mózgowej prowadzi do przekrwienia naczyniowego, zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego i herniacji.¹

Przewlekła encefalopatia pourazowa

Przewlekła encefalopatia pourazowa (CTE) to kliniczny przejaw przewlekłych zmian neurodegeneracyjnych po wielokrotnych poprzednich wstrząśnieniach mózgu.¹ Chociaż większość sportowców ostatecznie całkowicie dochodzi do zdrowia po pojedynczym wstrząśnieniu mózgu, do 40% osób, które doznały wielu (nawet pozornie niewielkich) wstrząśnień, rozwija CTE.¹

Zmiany neurodegeneracyjne w komórkach części zbitej istoty czarnej i pola brzusznego nakrywki w śródmózgowiu u pacjentów, którzy doświadczyli wielu łagodnych urazów mózgu, mogą prowadzić do złożonych zaburzeń ruchu typu parkinsonizmu.¹

Mózgi zmarłych pacjentów z CTE wykazują rozległe odkładanie się amyloidu w całym mózgu na poziomach porównywalnych do pacjentów z zaawansowaną chorobą Alzheimera, którzy byli o wiele dekad starsi. Może to być wynikiem przewlekłego gromadzenia się toksyn neuronalnych z powodu zmniejszonego klirensu limfatycznego i płynu mózgowo-rdzeniowego, a także gwałtownego rozpadu cytoszkieletu komórkowego i aksonalnego.¹

System limfatyczny i jego rola

System limfatyczny (glymphatic system) oczyszcza białka i małe cząsteczki lipofilne podczas snu, w tym białko amyloidowe.¹ Nagromadzenie białka amyloidowego zaobserwowano u pacjentów z chorobą Alzheimera i CTE, ale leczenie może zwiększyć klirens płynu mózgowo-rdzeniowego i dróg limfatycznych, co może prowadzić do wyzdrowienia.¹

Nowoczesne badania i perspektywy

Nowe odkrycia w zakresie biomarkerów, obrazowania i patofizjologii w ciągu ostatnich kilku lat dramatycznie kształtują sposób, w jaki lekarze diagnozują i zarządzają urazowym uszkodzeniem mózgu, i doprowadziły do zwiększonego zrozumienia i rozpoznania tej choroby.¹

Badania na ludziach i zwierzętach wyraźnie pokazują, że wstrząśnienia mózgu i łagodne urazy mózgu nie są po prostu łagodniejszą formą umiarkowanego lub ciężkiego urazu mózgu, ale reprezentują odrębny stan chorobowy/urazowy.¹

Biorąc pod uwagę wysoką częstość występowania urazów mózgu i ich poważne krótko- i długoterminowe konsekwencje zdrowotne, lepsze zrozumienie podstawowych mechanizmów molekularnych z pewnością pomoże nam w znalezieniu skuteczniejszych narzędzi diagnostycznych (biomarkery) i interwencji terapeutycznych.¹

Debata nad charakterem urazu

Debata nad tym, czy wstrząśnienie mózgu jest zjawiskiem funkcjonalnym czy strukturalnym, jest nadal w toku.¹ Uszkodzenia strukturalne znaleziono w lekko urazowo uszkodzonych mózgach zwierząt, ale nie jest jasne, czy te ustalenia miałyby zastosowanie do ludzi.¹

Używając badań na zwierzętach, patologia wstrząśnienia mózgu wydaje się zaczynać od mechanicznego ścinania i sił rozciągających zaburzających błonę komórkową komórek nerwowych poprzez „mechanoporację”.¹ Prowadzi to do wypływu potasu z wnętrza komórki do przestrzeni pozakomórkowej z następczym uwolnieniem pobudzających neuroprzekaźników, w tym glutaminianu, co prowadzi do zwiększonego wypływu potasu, powodując w konsekwencji trwałą depolaryzację, upośledzoną aktywność nerwową i potencjalne uszkodzenie nerwów.¹

Po tym wzroście metabolizmu glukozy następuje późniejszy niższy stan metaboliczny, który może utrzymywać się do 4 tygodni po urazie.¹ Całkowicie oddzielna ścieżka obejmuje gromadzenie się dużej ilości wapnia w komórkach, co może upośledzić metabolizm oksydacyjny i rozpocząć dalsze szlaki biochemiczne prowadzące do śmierci komórki.¹

Badania nad prewalencją i skutkami

Wstrząśnienia mózgu i łagodne urazy mózgu stanowią istotną część rocznej zapadalności na urazy mózgu, a ich znaczenie wzrosło wraz ze zwiększonym raportowaniem wstrząśnień mózgu w sportach młodzieżowych oraz narażeniem żołnierzy na urazy wybuchowe w strefach wojennych.¹

Badania wykazały związek między wielokrotnymi wstrząśnieniami mózgu związanymi ze sportem a przewlekłą encefalopatią pourazową (CTE), rodzajem demencji.¹ Jednak wciąż nie rozumiemy neuropatologii CTE (tj. jak i dlaczego się rozwija).¹

Naukowcy zidentyfikowali dowody wczesnej patologii mózgu CTE po urazie głowy, nawet przy braku objawów wstrząśnienia mózgu.¹ Mechanizmy powodujące CTE i związek z wstrząśnieniem mózgu, urazem subklinicznym i urazem mózgu pozostają słabo zrozumiane.¹

W oparciu o ustalenia patologiczne w przypadkach ludzi, naukowcy postawili hipotezę, że wczesne CTE może wynikać z uszkodzonych naczyń krwionośnych w mózgu, które stają się nieszczelne, powodując wyciek białek krwi do tkanki mózgowej i wywołując stan zapalny mózgu.¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Pathophysiology of Mild TBI – Brain Neurotrauma – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK299203/
Concussions and mild traumatic brain injury (TBI) represent a substantial portion of the annual incidence of TBI aided by the increased reporting of concussions in youth sports, and the increased exposure of soldiers to blast injuries in the war theater. The pathophysiology of concussions and mild TBI consist predominantly of axonal injury at the cellular level and working memory deficits at the behavioral level. Importantly, studies in humans and in animals are making it clear that concussions and mild TBI are not merely a milder form of moderate-severe TBI but represent a separate disease/injury state. […] The growing awareness of the incidence of concussion in contact sports, coupled with the emergence of blast-related injuries in combat fighting, has heightened the urgency to understand the underlying mechanisms of mild brain trauma and devise potential therapeutic interventions.
#1 Concussion / Mild Traumatic Brain Injury (mTBI) – Province of British Columbia
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/practitioner-professional-resources/bc-guidelines/concussion-mild-traumatic-brain-injury-mtbi
A concussion is a type of mild traumatic brain injury (mTBI) caused by a direct or indirect external force that results in acceleration of the brain within the skull. Concussion results in acute or delayed onset (72 hours) of neurological impairment that generally resolves spontaneously. […] While all concussions are mTBIs, not all mTBIs are concussions. mTBI is a broader category that includes injuries with a similar clinical presentation, but with abnormal neuroimaging. […] Concussions are not specific to sporting environments. While falls are the most common cause across all ages, concussion can also result from motor vehicle or bicycle collisions, assault (including interpersonal violence), military combat, blast/explosions, work-related incidents, etc. […] Prognosis is generally good, with most experiencing symptom resolution within a few weeks to months. However, symptom resolution does not necessarily indicate complete physiological recovery and subtle deficits that are not measurable through subjective assessments may persist.
#1 Concussion: Practice Essentials, Background, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/92095-overview
The 2022 6th International Conference of Concussion in Sports defines concussion as „a traumatic brain injury caused by a direct blow to the head, neck or body resulting in an impulsive force being transmitted to the brain that occurs in sports and exercise-related activities. This initiates a neurotransmitter and metabolic cascade, with possible axonal injury, blood flow change and inflammation affecting the brain. Symptoms and signs may present immediately, or evolve over minutes or hours, and commonly resolve within days, but may be prolonged.” […] The mechanisms of concussion may differ among sports activities. Possible mechanisms of injury include compressive forces, which may directly injure the brain at the point of contact (coup); tensile forces produce injury at the point opposite the injury (contrecoup) because the axons and nerves are stretched; finally, rotational forces may result in a shearing of axons. Therefore, the direct force at the point of contact may not be solely responsible for the severity of an injury if a high rotational component with a significant shear effect occurs.
#1 Concussion – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Concussion
A concussion, also known as a mild traumatic brain injury (mTBI), is a head injury that temporarily affects brain functioning. […] The mechanism of injury involves either a direct blow to the head or forces elsewhere on the body that are transmitted to the head. […] This is believed to result in neuron dysfunction, as there are increased glucose requirements, but not enough blood supply. […] The parts of the brain most affected by rotational forces are the midbrain and diencephalon. […] It is thought that the forces from the injury disrupt the normal cellular activities in the reticular activating system located in these areas and that this disruption produces the loss of consciousness often seen in concussion. […] Included in the cascade of events unleashed in the brain by concussion is impaired neurotransmission, loss of regulation of ions, deregulation of energy use and cellular metabolism, and a reduction in cerebral blood flow.
#1 Concussion – AANS
https://www.aans.org/patients/conditions-treatments/concussion/
A concussion is an injury to the brain that results in temporary loss of normal brain function. Medically, it is defined as a clinical syndrome characterized by immediate and transient alteration in brain function, including alteration of mental status or level of consciousness, that results from mechanical force or trauma. […] The skull protects the brain against penetrating trauma, but does not absorb all the impact of a violent force. The brain is cushioned inside the skull by the surrounding cerebrospinal fluid. Despite this, an abrupt blow to the head, or even a rapid deceleration, can cause the brain to contact the inner side of the skull. There is a potential for tearing of blood vessels, pulling of nerve fibers and bruising of the brain. […] Sometimes the blow can result in microscopic damage to the brain cells without obvious structural damage visible on a CT scan. In severe cases, the brain tissue can begin to swell. Since the brain cannot escape the rigid confines of the skull, severe swelling can compress the brain and its blood vessels, limiting the flow of blood. Without adequate blood flow, the brain does not receive the necessary flow of oxygen and glucose. A stroke can occur. Brain swelling after a concussion has the potential to amplify the severity of the injury. […] The NCAA defines concussion or mild traumatic brain injury as a complex pathophysiological process affecting the brain, induced by traumatic biomechanical forces.
#1 Head Injury Mechanisms | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/60364
Head injury is a major cause of death and disability in young, active population. It may introduce energy through the skin to the deepest structures of the brain. The entered energy may cause direct or primary injury, or result in other, secondary, events to the tissues. These are mechanical loads and are classified as static when the duration of loading is more than 200 ms and dynamic when less than this. The dynamic loads are further classified as impact if the injurious agent has contact with the head or impulsive when the load exerted to other body part/s results in damage to the brain by the change in speed of the head motion. Impact loads can either exert their effect with direct contact to the tissue or may cause inertial loads. The direct contact can cause deformation of the skull or induce energy stress waves to the head and brain. All of these events will result in tissue strain due to compression, tension, or shear. The strain will culminate in injury, which may be a scalp abrasion, laceration, skull fracture, or different kinds of intracranial traumatic lesions.
#1 Pathophysiologic Mechanisms of Concussion, Development of Chronic Traumatic Encephalopathy, and Emerging Diagnostics: A Narrative Review
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.7556/jaoa.2020.074/html?srsltid=AfmBOopl4sJ2L7DLKq31RAk9Y63NsC_uMluF-D3CuZ39xBRP2OSR_1RF
Pathophysiological mechanisms and cascades take place after a mild traumatic brain injury (mTBI) that can cause long-term sequelae, including chronic traumatic encephalopathy in patients with multiple concurrent TBIs. […] The medical profession is starting to understand the underlying pathophysiologic mechanisms and the long-term consequences of repeated mTBIs. […] The long-term repercussions of successive concussions have an escalating detrimental pathologic effect. […] Concussion and more severe forms of mTBI constitute a continuous spectrum of severity, with chronic traumatic encephalopathy (CTE) being a consequence of these injuries. […] The mechanical energy transmitted throughout the tissue of the cerebrum is transferred into the cells, disrupting cytoskeletal architecture, impairing organelle function, and affecting biochemical activity.
#1 Head Injury Mechanisms | IntechOpen
https://www.intechopen.com/chapters/60364
All of these elements, tissue deformation, shock wave, and acceleration/deceleration, will exert energy to the tissue and result in tissue strain as compression, tension, or shear. These may result in injury to the tissues, which in the skull are either neural components, vessels, or bone. It must be reiterated that tissue injury will appear when the load entered to the tissue is above the tolerance and elasticity of the tissue so that the changes appeared on that result in an irreversible event. […] Concussion, diffuse axonal injury (DAI), SDH, ICH, and IVH as primary lesions should be discussed with the mechanism of change in speed of movement of tissues in the head or inertial loads. These can be viewed as a wide spectrum of injuries with very mild cases as brief period of confusion and memory disturbance to short interval of loss of consciousness or concussion, to long-standing deep coma or persistent vegetative state (PVS) due to diffuse injury to neurons and axons of the brain or DAI. In normal circumstances, axons are compliant and readily return to their original length after loading. However, with rapid application of tissue strain, such as at the time of head impact, with the anisotropic and complex arrangement, axons behave differently, essentially becoming brittle and vulnerable to injury. […] The common presentation of all of these events is loss of consciousness (LOC) of the patient from the time of event. The duration of LOC is dependent on the energy load, its effect on the specific parts of the brain, and severity of the injury in the brain.
#1 Lesson: Concussion Management and Prevention
https://journalce.powerpak.com/ce/concussion-management-and-prevention
A neurometabolic cascade occurs in response to a concussion. Neuronal dysfunction occurs due to axonal stretching. Abrupt release of excitatory neurotransmitters, namely glutamate, leads to ionic flux (potassium efflux, calcium, and sodium influx), which triggers voltage- or ligand-gated ion channels. This creates a spreading depression-like state and may account for postconcussion impairments. An energy crisis results due to a significant increase in glucose metabolism, which is the result of ATP-requiring ion pumps working overtime. With normal or reduced cerebral blood flow, this increase in energy need leads to a mismatch between energy supply and demand. A period of intracellular calcium flux occurs, and sequestration of calcium into mitochondria causes mitochondrial dysfunction, worsening the cellular energy crisis. Oxidative stress occurs due to damaging free radicals that are produced when the intracellular redox state is altered in response to mitochondrial dysfunction. Calcium flux may also lead to the collapse of neurofilament side-arms of neurons and glia, compromising axonal structural integrity.
#1 Pathophysiology of Concussion | Complete Concussions
https://completeconcussions.com/concussion/pathophysiology-of-concussion/
One hallmark of concussion is ionic flux. This occurs when axons in the brain are stretched, opening up pores in the membrane of these cells, resulting in the efflux of potassium and influx of calcium and sodium. This rapid exchange of ions results in depolarization (âactivationâ) of the neuron and subsequent action potentials, which then results in the release of excitatory neurotransmitters like glutamate, leading to further depolarization of additional neurons and more action potentials. […] The increased demand for ATP to help restore resting membrane potential, coupled with the impaired ability of the brain to produce it, results in a metabolic energy crisis that can last up to 30 days in humans. […] After the initial traumatic axonal injury occurs, resulting in an influx of calcium into the neuron, there is a second mechanism by which a further influx of calcium occurs. Once the axon has been depolarized, it releases the excitatory neurotransmitter glutamate, which then binds to N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors on the cell membrane, resulting in the opening of voltage-gated calcium channels and large amounts of calcium flooding into the cell.
#1 Pathophysiologic Mechanisms of Concussion, Development of Chronic Traumatic Encephalopathy, and Emerging Diagnostics: A Narrative Review
https://www.degruyterbrill.com/document/doi/10.7556/jaoa.2020.074/html?srsltid=AfmBOopl4sJ2L7DLKq31RAk9Y63NsC_uMluF-D3CuZ39xBRP2OSR_1RF
This cascade disrupts the production and release of neurotransmitters and can interfere with the proper functioning of cell surface receptors. […] Furthermore, there is an early excessive release of neurotransmitters, such as glutamate, which can cause an excitatory neuronal toxicity. […] The result is aberrations of neuronal electrochemical signal transduction and synchrony between communicating neurons. […] TBI further impairs long-term signal transduction, as damaged oligodendrocytes cannot produce enough myelin to properly insulate damaged axons. […] The impact force transmits rapid changes throughout the central nervous system (CNS), altering the function of neurons and astrocytes and disrupting the blood-brain barrier (BBB) in vivo. […] The injured brain has a significant increase in metabolic demands that can affect energy balance; thus, a transient state of hyperglycolysis occurs because of a consumption of nutrients, vital molecules, and intracellular energy stores, while complex biochemical cascades are initiated.
#1 Pathophysiologic Mechanisms of Concussion, Development of Chronic Traumatic Encephalopathy, and Emerging Diagnostics: A Narrative Review
https://www.degruyter.com/document/doi/10.7556/jaoa.2020.074/html?lang=en
The injured brain has a significant increase in metabolic demands that can affect energy balance; thus, a transient state of hyperglycolysis occurs because of a consumption of nutrients, vital molecules, and intracellular energy stores, while complex biochemical cascades are initiated. […] The cells of the hippocampal formation appear to be particularly susceptible to the effects of rotational shear strain injury, leading to both the retrograde and anterograde amnesia so common after mTBI. […] The timing of the initial cognitive impairment or confusion may be explained by neuronal plasma membrane permeability disruption. […] The glymphatic system clears proteins and small lipophilic molecules during sleep, including amyloid protein. […] CTE is the clinical manifestation of chronic neurodegenerative pathologic changes from multiple prior concussive mTBIs.
#1 Concussion – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Concussion
Excitatory neurotransmitters, chemicals such as glutamate that serve to stimulate nerve cells, are released in excessive amounts. […] The resulting cellular excitation causes neurons to fire excessively. […] This creates an imbalance of ions such as potassium and calcium across the cell membranes of neurons (a process like excitotoxicity). […] At the same time, cerebral blood flow is relatively reduced for unknown reasons, though the reduction in blood flow is not as severe as it is in ischemia. […] Concussion involves diffuse (as opposed to focal) brain injury, meaning that the dysfunction occurs over a widespread area of the brain rather than in a particular spot. […] It is thought to be a milder type of diffuse axonal injury, because axons may be injured to a minor extent due to stretching.
#1 Pathophysiology of Mild TBI – Brain Neurotrauma – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK299203/
The c-Jun N-terminal kinases (JNKs) are a subfamily of mitogen-activated protein kinases that play important roles in the central nervous system, in both physiological (neurite outgrowth and extension, brain development and neuronal repair) and pathological conditions (apoptosis, axonal injury). JNK activation has been observed in experimental models of TBI in both neurons and axons and in humans. […] Traumatic axonal injury is triggered by the inertial forces of trauma to the brain, resulting in subsequent structural and subcellular changes within the axon cylinder. One of the initial changes is altered axolemmal permeability because of focal microscopic mechanoporation of the axolemma and was first observed as influx of the normally excluded protein, horseradish peroxidase, after head injury.
#1 Pathophysiology of Concussion | Complete Concussions
https://completeconcussions.com/concussion/pathophysiology-of-concussion/
The blood-brain barrier acts as a selective filter protecting the brain from potentially harmful substances in the bloodstream while still allowing essential nutrients to pass through. After a concussion, this barrier can become compromised, leading to an increased permeability, which may result in inflammation and further contribute to neural dysfunction. […] Responding to the insult, resident immune cells in the central nervous system, primarily microglia, become activated. These cells release many inflammatory mediators, including cytokines and chemokines, that permeate brain tissues and potentially contribute to ongoing neuronal damage.
#1 Pathophysiology of Mild TBI – Brain Neurotrauma – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK299203/
Working memory deficits are a major complaint of patients suffering from TBI with transient deficits after mild TBI/concussions and permanent morbidity from severe TBI. […] Collectively, these observations underscore the need to develop age-, sex-, and injury severity-appropriate animal models of mild TBI and concussions. The following review describes the current state of knowledge of the pathophysiology of mild TBI/concussions, with particular attention to axonal injury and cognitive deficits.
#1 Assessment and management of sport-related concussion in general practice
https://www1.racgp.org.au/ajgp/2024/march/assessment-and-management-of-sport-related-concuss
It is important to understand that concussion is an evolving phenomenon; signs and symptoms can change or have a delayed onset, reflecting the changing underlying physiological status of the brain. Severity of impact, anatomical location of impact, age, and sex of athlete all play key roles in the neuropathophysiology and clinical presentation of SRC. Athletes with SRC might experience new onset of anxiety, fear, or depression associated with the injury; persons with underlying mental health concerns might experience an exacerbation of symptoms following SRC. Cognitive symptoms might manifest as impairments in processing speed, attention, memory, and executive functions and, in line with other features, might be present after initial injury, or evolve over hours to days. […] Neuroimaging in SRC yields negative findings on conventional structural scans (ie CT or magnetic resonance imaging [MRI]) and is therefore not indicated in the primary care setting. Where there is evidence of altered neurological function or other red flags, or if symptoms persist for a prolonged period of time (more than four weeks), a CT or MRI might be indicated at that stage to exclude serious structural pathologies such as a fracture or an intracranial haemorrhage.
#1 Concussion and unconsciousness following head injury | Deranged Physiology
https://derangedphysiology.com/main/required-reading/neurological-intensive-care/Chapter-121/concussion-and-unconsciousness-following-head-injury
The Reticular Hypothesis: Supposedly, shear or rotational forces acting on the brainstem somehow disturb the polysynaptic pathways of the reticular activating system, and result in a global „inactivation” of consciousness. […] The Pontine-Cholinergic Hypothesis: Reticular activating system dysfunction is thought to occur as a consequence of trauma-induced activation of the inhibitory cholinergic system of the dorsal pontine tegmentum. […] The Centripetal Hypothesis: Supposedly, sudden rotational forces cause shearing strains and stresses that result in functional decoupling of nerve fibers. […] The Convulsive Hypothesis: Post-ictal patients have a decreased level of consciousness. EEG findings of concussed animals demonstrate initial transient epileptiform activity. Ergo, symptoms associated with concussion are due to direct injury to neurons resulting in hyperexcitability and widespread membrane depolarization followed by neuronal exhaustion. This neuronal exhaustion may account for the amnesia and „foggy thinking” of the post-concussive syndrome. Shaw (2002) viewed this to be the most plausible theory for the neurophysiological mechanisms of concussion.
#1 Head Trauma: Background, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/433855-overview
TBI may be divided into 2 categories, primary brain injury and secondary brain injury. […] Secondary brain injury can result from systemic hypotension, hypoxia, elevated ICP, or as the biochemical result of a series of physiologic changes initiated by the original trauma. […] Elevated ICP may result from the initial brain trauma or from secondary injury to the brain. […] Severe elevations of ICP are dangerous because, in addition to creating a significant risk for ischemia, uncontrolled ICP may cause herniation.
#1
https://step2.medbullets.com/neurology/120283/concussion–traumatic-brain-injury
can be divided into primary and secondary brain injury […] primary brain injury (occurs at the moment of trauma) […] external mechanical forces are transmitted to the contents within the cranium leading to […] secondary brain injury (occurs immediately after the trauma) […] cascading molecular injury mechanism after the primary brain injury […] neuronal excitotoxicity and apoptosis […] inflammation […] vascular injury (e.g., vasospasm and microvessel occlusion)
#1 Sports-Related Concussion – Injuries; Poisoning – MSD Manual Professional Edition
https://www.msdmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-injury-tbi/sports-related-concussion
Second-impact syndrome is a rare but serious complication of concussion. In this syndrome, acute, often fatal brain swelling occurs when a second concussion is sustained before complete recovery from a previous concussion. Vascular congestion is thought to lead to rapidly increased intracranial pressure (ICP) that is difficult or impossible to control. […] Chronic traumatic encephalopathy causes progressive brain dysfunction typically leading to death within 10 to 15 years of initial presentation.
#1 Traumatic Brain Injury (TBI) – Injuries; Poisoning – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-injury-tbi/traumatic-brain-injury-tbi
Excessive ICP initially causes global cerebral dysfunction. If excessive ICP is unrelieved, it can push brain tissue across the tentorium or through the foramen magnum, causing herniation (and increased morbidity and mortality). If ICP increases to equal MAP, CPP becomes zero, resulting in complete brain ischemia and brain death; absent cranial blood flow is objective evidence of brain death. […] Hyperemia and increased brain blood flow may result from concussive injury in adolescents or children. […] Second-impact syndrome is rare and is defined by symptoms (eg, altered level of consciousness, confusion, appearance of being stunned) that occur when there is a second traumatic insult before complete recovery from a previous concussion. The second traumatic insult could be mild. Second-impact syndrome occurs because of a sudden increased ICP from malignant cerebral edema (rapid neurological deterioration due to the effects of space-occupying cerebral edema). The exact pathophysiology of this disease is still being debated, but the leading hypothesis holds that a loss of autoregulation of cerebral blood flow leads to vascular engorgement, increased ICP, and herniation.
#1 Sports-Related Concussion – Injuries; Poisoning – MSD Manual Professional Edition
https://www.msdmanuals.com/professional/injuries-poisoning/traumatic-brain-injury-tbi/sports-related-concussion
Concussion is a transient disturbance in brain function caused by head injury, usually a blow. By definition, there are no structural brain abnormalities visible directly or on imaging studies, in contrast to more serious brain injuries (traumatic brain injuries [TBIs]). […] Pathophysiology is still being clarified, but brain dysfunction is thought to involve excitotoxicity, which is neuronal damage caused by excessive release of excitatory neurotransmitters, particularly glutamate. […] Furthermore, although most athletes eventually recover fully from a single concussion, up to 40% of those who had multiple (even apparently minor) concussions develop chronic traumatic encephalopathy (CTE, initially described in boxers and termed dementia pugilistica). In CTE, patients have structural neurodegenerative changes, including cortical atrophy.
#1 Pathophysiologic Mechanisms of Concussion, Development of Chronic Traumatic Encephalopathy, and Emerging Diagnostics: A Narrative Review
https://www.degruyter.com/document/doi/10.7556/jaoa.2020.074/html?lang=en
Neurodegenerative changes in the cells of the pars compacta of the substantia nigra and ventral tegmental area in the midbrain of patients who have experienced multiple mTBIs can result in parkinsonian complex movement disorders. […] The brains of deceased CTE patients demonstrate extensive deposition of amyloid throughout the cerebrum at levels comparable to patients with advanced Alzheimer disease who were many decades older and which may be the result of chronic neuronal toxin buildup due to decreased glymphatic and CSF clearance, as well as to the forceful breakdown of the cell and axon cytoskeleton. […] New discoveries in biomarkers, imaging, and pathophysiology over the past few years are dramatically shaping how physicians diagnose and manage TBI and have led to an increased understanding and recognition of this disease.
#1 IJMS | Special Issue : Cellular and Molecular Mechanisms of Traumatic Brain Injury and Concussion
https://www.mdpi.com/journal/ijms/special_issues/traumatic_brain_injury_concussion
A wide variety of cellular and molecular mechanisms have been identified contributing to the pathogenesis of TBI. A better understanding of the pathophysiology behind TBI is essential for providing more effective treatment. The majority of neuronal death and loss often occurs in the second phase of TBI. Various detrimental processes, including inflammation, ischemia, free radical formation/oxidative stress, and excitotoxicity, are involved in the overall pathobiology of TBI. […] Considering the high occurrence of TBI and its severe short- and long-term health consequences, a better understanding of underlying molecular mechanisms will definitely assist us in finding more effective diagnostic (biomarkers) tools and therapeutic interventions. […] Therefore, the focus of this Special Issue of the International Journal of Molecular Sciences (IJMS) is dedicated to research and review articles to cover the latest progress in understanding molecular and cellular mechanisms of traumatic brain injury and concussion, as well as diagnostic, preventive, and therapeutic approaches for TBI.
#1 Concussion – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Concussion
The debate over whether concussion is a functional or structural phenomenon is ongoing. […] Structural damage has been found in the mildly traumatically injured brains of animals, but it is not clear whether these findings would apply to humans. […] Using animal studies, the pathology of a concussion seems to start with mechanical shearing and stretching forces disrupting the cell membrane of nerve cells through „mechanoporation”. […] This results in potassium outflow from within the cell into the extracellular space with the subsequent release of excitatory neurotransmitters including glutamate which leads to enhanced potassium extrusion, in turn resulting in sustained depolarization, impaired nerve activity and potential nerve damage. […] After this increase in glucose metabolism, there is a subsequent lower metabolic state which may persist for up to 4 weeks after injury. […] A completely separate pathway involves a large amount of calcium accumulating in cells, which may impair oxidative metabolism and begin further biochemical pathways that result in cell death.
#1 Multiple Concussions: Long-Term Effects and Treatment Options
https://www.cognitivefxusa.com/blog/multiple-concussions-effects-and-treatment
Hormone dysfunction is another possible long-term effect of concussion. The pituitary gland and hypothalamus can both experience neurovascular coupling dysfunction, which can then lead to inappropriate hormone levels (either high or low). […] Yes, multiple concussions can cause depression, anger, memory loss, and other symptoms that make you feel unlike yourself. Brain damage from a concussion can cause lasting emotional symptoms that do not resolve without treatment. […] Studies have shown a link between multiple sports concussions and chronic traumatic encephalopathy (CTE), a kind of dementia. […] While there may be a link between sustaining head trauma that progresses to neurodegeneration later in life, there is much we still don’t know. We don’t understand the neuropathology of CTE (i.e., how and why it develops).
#1 Study: Hits, Not Concussions, Cause CTE | Chobanian & Avedisian School of Medicine
https://www.bumc.bu.edu/camed/2018/01/18/study-hits-not-concussions-cause-cte/
Researchers have identified evidence of early Chronic Traumatic Encephalopathy (CTE) brain pathology after head impact even in the absence of signs of concussion. […] The mechanisms that cause CTE and relationship to concussion, subconcussive injury and TBI remain poorly understood. […] Based on pathological findings in human cases, the researchers hypothesized that early CTE may result from damaged blood vessels in the brain that become leaky, resulting in blood proteins spilling into brain tissue and triggering brain inflammation. […] Our findings provide strong causal evidence linking head impact to TBI and early CTE, independent of concussion. […] Our experimental results showed no correlation between concussive signs at the time of injury and CTE brain pathology. […] The simulations showed that the mechanisms that trigger concussion may be distinct from those that lead to CTE. […] To prevent the disease, you have to prevent head impact its hits to the head that cause CTE.
#2 Concussion / Mild Traumatic Brain Injury (mTBI) – Province of British Columbia
https://www2.gov.bc.ca/gov/content/health/practitioner-professional-resources/bc-guidelines/concussion-mild-traumatic-brain-injury-mtbi
A concussion is a type of mild traumatic brain injury (mTBI) caused by a direct or indirect external force that results in acceleration of the brain within the skull. Concussion results in acute or delayed onset (72 hours) of neurological impairment that generally resolves spontaneously. […] While all concussions are mTBIs, not all mTBIs are concussions. mTBI is a broader category that includes injuries with a similar clinical presentation, but with abnormal neuroimaging. […] Concussions are not specific to sporting environments. While falls are the most common cause across all ages, concussion can also result from motor vehicle or bicycle collisions, assault (including interpersonal violence), military combat, blast/explosions, work-related incidents, etc. […] Prognosis is generally good, with most experiencing symptom resolution within a few weeks to months. However, symptom resolution does not necessarily indicate complete physiological recovery and subtle deficits that are not measurable through subjective assessments may persist.