Postępujące porażenie nadrdzeniowe
Patofizjologia i mechanizm
Postępujące porażenie nadrdzeniowe (PSP) jest tauopatią charakteryzującą się patologiczną agregacją hiperfosforylowanego białka tau, głównie izoform 4R-tau, w neuronach i komórkach glejowych pnia mózgu, jąder podstawy oraz móżdżku. Genetycznie, głównym czynnikiem ryzyka jest haplotyp H1 genu MAPT (chromosom 17q21.1), który zwiększa ekspresję tau. Patologia tau rozprzestrzenia się progresywnie, począwszy od jądra niskowzgórzowego, istoty czarnej i gałki bladej, aż do kory mózgowej i móżdżku, co koreluje z klinicznymi objawami ruchowymi, poznawczymi i oculomotorycznymi. W patogenezie istotną rolę odgrywają również mechanizmy neurozapalne, aktywacja mikrogleju oraz dysfunkcja mitochondrialna. Diagnostycznie, biomarkery w płynie mózgowo-rdzeniowym, takie jak formy tau o masie 55 kDa i 33 kDa, wykazują wysoką czułość w wykrywaniu PSP.
- Patogeneza postępującego porażenia nadrdzeniowego
- Agregacja białka tau i jego rola w PSP
- Izoformy tau w PSP
- Genetyczne uwarunkowania PSP
- Proces neurodegeneracji w PSP
- Hipoteza rozprzestrzeniania się tau
- Rola stanu zapalnego i aktywacji mikrogleju
- Zaangażowane szlaki neuronalne
- Czynniki środowiskowe w patogenezie PSP
- Dysfunkcja mitochondriów
- Biomarkery i nowe kierunki w patogenezie PSP
Patogeneza postępującego porażenia nadrdzeniowego
Postępujące porażenie nadrdzeniowe (PSP) jest rzadkim, śmiertelnym schorzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się progresywnym zaburzeniem ruchu, równowagi, funkcji poznawczych, ruchów gałek ocznych, połykania i mowy. Jest klasyfikowane jako tauopatia, czyli schorzenie związane z patologiczną agregacją białka tau w mózgu. Patogeneza PSP jest złożona i obejmuje wiele mechanizmów molekularnych oraz komórkowych12.
Agregacja białka tau i jego rola w PSP
Główną cechą histopatologiczną PSP jest wewnątrzmózgowa agregacja białka tau związanego z mikrotubulami, z preferencyjnym zajęciem jądra niskowzgórzowego, gałki bladej, prążkowia, jądra czerwiennego, istoty czarnej, tegmentum mostu, jądra nerwu okoruchowego, rdzenia przedłużonego i jądra zębatego móżdżku12. Agregaty zawierają głównie izoformy tau z czterema powtórzeniami wiążącymi mikrotubule (4R-tau) w postaci splątków neurofibrylarnych, spirali oligodendrocytów i pęczków astrocytarnych12.
W normalnych warunkach białko tau jest fosforylowane na serii reszt seryny i treoniny, regulowanych przez liczne kinazy i fosfatazy. Pomaga ono w utrzymaniu stabilności mikrotubul, które stanowią wewnętrzny szkielet komórek nerwowych12. W PSP i innych tauopatiach białko tau ulega hiperfosforylacji, co powoduje utratę powinowactwa do mikrotubul i zwiększa oporność na proteolizę. Prowadzi to do akumulacji tau i tworzenia splątków neurofibrylarnych1.
Nadmierna fosforylacja jest najważniejszą modyfikacją potranslacyjną i wpływa na stabilność mikrotubul oraz transport aksonalny. Zmniejszona zdolność wiązania tubuliny zaburza interakcję między tau a mikrotubulami, prowadząc do dezorganizacji mikrotubul, samopoilimeryzacji białka i jego agregacji1.
Izoformy tau w PSP
Gen tau (MAPT) znajduje się na długim ramieniu chromosomu 17 (17q21.1) i składa się z niekodującego eksonu 0, po którym następuje 14 eksonów kodujących lub alternatywnie składanych1. W wyniku alternatywnego składania powstaje sześć różnych izoform białka tau, które można podzielić na grupy w zależności od liczby powtarzających się domen wiążących mikrotubule1.
PSP zalicza się do rodziny tauopatii 4R, razem z zanikiem korowo-podstawnym (CBD) i związaną z wiekiem tauopatią przyśrodkowej części płata skroniowego, chorobą ziarnistości argyrofilnych1. Białko tau będzie miało albo trzy, albo cztery powtórzenia domen, co jest determinowane przez to, czy transkrypt eksonu 10 jest wycinany w końcowym białku tau1.
Badania in vitro wykazały, że tau 4R wiąże się silniej z mikrotubulami niż tau 3R1. Agregacja białka tau 4R w neuronach i komórkach glejowych w pniu mózgu i jądrach podstawy jest typowym znaleziskiem u pacjentów z PSP, ze stosunkiem 3:1 na korzyść tau 4R w porównaniu z tau 3R1.
Genetyczne uwarunkowania PSP
Głównym genetycznym czynnikiem ryzyka sporadycznego PSP jest powszechny wariant genu kodującego białko tau związane z mikrotubulami (MAPT)1. Lokus MAPT składa się z dwóch głównych haplotypów, H1 i H21. Haplotyp H1 okazał się być czynnikiem ryzyka dla PSP, podczas gdy haplotyp H2 wydaje się być czynnikiem ochronnym12.
Sekwencja białka tau jest taka sama w haplotypach H1 i H2, co sugeruje, że związek MAPT z PSP dotyczy różnic w poziomach ekspresji tau, alternatywnego składania mRNA lub kombinacji obu1. Najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem związku haplotypu MAPT H1 z PSP jest to, że warianty w haplotypach H1/H2 zwiększają ryzyko/ochronę przed chorobą poprzez zmianę ekspresji w locus, przy czym haplotypy H1 wykazują wyższe poziomy ekspresji MAPT1.
Wariant w genie białka tau nazywany haplotypem H1, zlokalizowany na chromosomie 17 (rs1800547), został powiązany z PSP1. Dlatego haplotyp H1 wydaje się być konieczny, ale niewystarczający do wywołania PSP1.
Zidentyfikowano 10 różnych mutacji MAPT u pacjentów z PSP, w tym mutację R5L w eksonie 11. Chociaż większość przypadków PSP jest sporadyczna, istnieją doniesienia o rodzinnym występowaniu1.
Znaleziono również nowe znaczące markery genetyczne związane z ryzykiem PSP, które obejmują geny STX6, EIF2AK3 i MOBP. Sugeruje to, że białka związane z fuzją błony pęcherzykowej na styku aparatu Golgiego i endosomu, odpowiedzią na nieprawidłowo sfałdowane białka w retikulum endoplazmatycznym oraz składnikiem strukturalnym mieliny mogą przyczyniać się do patofizjologii tej choroby1.
Niedawna analiza genomu całego genomu (GWAS) PSP, która obejmowała 2779 przypadków (2595 potwierdzonych neuropatologicznie) i 5584 kontroli, zidentyfikowała sześć niezależnych loci podatności na PSP ze znaczącymi asocjacjami, w tym pięć znanych (MAPT, MOBP, STX6, RUNX2, SLCO1A2) i jedno nowe locus (C4A)1.
Proces neurodegeneracji w PSP
Deterioracja komórek w pniu mózgu, korze mózgowej, móżdżku i jądrach podstawy – skupiska komórek głęboko w mózgu – jest tym, co powoduje problemy z koordynacją i ruchem w postępującym porażeniu nadrdzeniowym1.
Badacze odkryli, że uszkodzone komórki mózgowe osób z postępującym porażeniem nadrdzeniowym mają nadmiar białka zwanego tau. Skupiska tau znajdują się również w innych chorobach mózgu, takich jak choroba Alzheimera1.
W PSP, jak się wydaje, tau staje się nieprawidłowo sfałdowane, co powoduje, że skleja się i zostaje uwięzione wewnątrz komórki. W mózgach z PSP obszary mózgu, które mają komórki z tau w środku, wykazują upośledzenie neuronów i śmierć neuronalną1.
Agregaty tau tworzą się nie tylko w neuronach, ale również w komórkach glejowych, co jest charakterystyczną cechą PSP12. Neurony wykazują splątki neurofibrylarne (NFT), które są skupiskami białka tau, normalnej części wewnętrznego szkieletu strukturalnego komórki mózgowej1.
Włókna zbadane biochemicznie wykazują różnice między tau włókienkowym z choroby Alzheimera a tym z PSP i CBD1. W przypadku PSP i CBD nieprawidłowe włókna w komórkach glejowych są również proste i składają się z tau1.
Hipoteza rozprzestrzeniania się tau
Hipoteza głosi, że w PSP nieprawidłowe tau rozprzestrzenia się po mózgu w sposób podobny do prionów (tzw. hipoteza rozprzestrzeniania). Zazwyczaj pień mózgu i jądra podstawy są zaangażowane wcześnie w przebiegu choroby, z dowodami na rozprzestrzenianie się w kierunku dogłowowym (szczególnie płaty czołowe) i doogonowym (jądro zębate i móżdżek) w bardziej zaawansowanych przypadkach1.
Proponowana sekwencja patologii tau w PSP-RS (PSP z zespołem Richardsona) pozwala na rozpoznanie wzorca patologii i zastosowanie systemu stadiowania1. Według modelu patologia tau neuronalnego rozpoczyna się w jądrze niskowzgórzowym, istocie czarnej i gałce bladej i rozprzestrzenia się na śródmózgowie i most. Następnym krokiem byłby móżdżek i ciało migdałowate, a następnie płat czołowy, płaty ciemieniowe i skroniowe oraz, wreszcie, płat potyliczny1.
Badania dotyczące patologii PSP-C (PSP z przewagą ataksji móżdżkowej) wykazały bardziej nasilony zanik neuronów i gliozę, wyższe gęstości spiralnych ciałek w jądrze zębatym móżdżku oraz tau-dodatnie profile ziarniste w komórkach Purkinjego w porównaniu z pacjentami z PSP-RS1.
Zmiany patologiczne występujące w PSP-C mogą rozprzestrzeniać się w całym móżdżku i obejmować komórki Purkinjego oraz jądro zębate, co potwierdzają wyniki kilku badań klinicznych1.
Rola stanu zapalnego i aktywacji mikrogleju
Stan zapalny występuje zarówno w PSP, jak i pokrewnej tauopatii, zaniku korowo-podstawnym (CBD), ale istnieją różnice w rozkładzie mikrogliozy, które w dużej mierze są równoległe do patologii tau1.
Hipotezy dotyczące mechanizmów patogenetycznych PSP wskazują na możliwy wpływ aktywacji gleju, jednak nie jest jasne, czy stan zapalny jest przyczyną czy konsekwencją mechanizmów neurodegeneracyjnych1.
Badania histologiczne wykazały agregaty tau w oligodendrocytach, które kolokalizują się z odkładaniem się C4 (dopełniacza)1. Badanie odkryło nowy sygnał genetyczny w C4A, który koduje kwaśną formę czynnika dopełniacza 4, będącego częścią szlaku klasycznej aktywacji. Kolokalizacja białka C4A z nieprawidłowymi formami tau w oligodendrocytach dodatkowo wspiera tezę, że funkcja wrodzonego układu odpornościowego odgrywa przyczynową rolę w napędzaniu tej patologicznej interakcji w PSP1.
Patologia tuftowych astrocytów jest znacząco wzbogacona w geny mikrogleju, a nieprawidłowa regulacja w górę transkryptów mikrogleju jest związana ze zwiększonym tau astrocytarnym1.
Zaangażowane szlaki neuronalne
Główne szlaki dotknięte patologią PSP to szlak dopaminergiczny nigroprążkowy, szlak GABAergiczny i cholinoreceptywne neurony prążkowia oraz cholinergiczne jądra pnia mózgu i podstawy przedniej mózgu1.
Patologia tau jednolicie dominuje w neuronach osi gałkowo-czarno-luysjanowej w różnych podtypach klinicznych1. Jednak podtypy kliniczne są rozróżniane nie tylko przez całkowity ładunek tau, ale raczej przez wzorce podatności specyficzne dla typu komórek (neuronalnych versus glejowych) regionów mózgu, sugerując odrębną dynamikę lub segregację specyficzną dla obwodu rozprzestrzeniania się patologii tau1.
Zaburzenia ruchowe mogą występować z powodu dysfunkcji dopaminergicznej transmisji prążkowiowej i końcowego zwiększenia hamującego działania wzgórza na korę ruchową1.
Czynniki środowiskowe w patogenezie PSP
Chociaż większość przypadków PSP występuje sporadycznie bez wcześniejszego wywiadu rodzinnego dotyczącego zaburzeń neurodegeneracyjnych, istnieje pewne zainteresowanie wpływem czynników środowiskowych na rozwój choroby12.
Zidentyfikowano kilka geograficznych skupisk chorób podobnych do PSP w Guam, Gwadelupie i północnej Francji1. Wyniki dotyczące spożycia owoców tropikalnych były podobne do związku między spożyciem herbaty ziołowej z rodziny Annonaceae a atypowym parkinsonizmem i PSP1.
Annonacyna może odgrywać rolę w patomechanizmie jako inhibitor mitochondrialny i toksyna indukująca patologię tau i neurodegenerację1. Dlatego biologicznie wiarygodne jest, że narażenie na pestycydy wiąże się ze zwiększonym ryzykiem PSP1.
Zaawansowany wiek i czynniki środowiskowe, takie jak narażenie na toksyny, są teoretycznymi przyczynami. Agregaty białka tau mogą być spowodowane przez niekonwencjonalny czynnik zakaźny, przypadkowe mutacje genetyczne lub jakiś nieznany związek chemiczny w żywności, powietrzu lub wodzie, który powoli uszkadza pewne wrażliwe obszary mózgu1.
Dysfunkcja mitochondriów
Oprócz tauopatii, dysfunkcja mitochondrialna wydaje się być czynnikiem zaangażowanym w PSP1. Istnieją dowody, że defekty genetyczne mitochondriów, nieprawidłowe utlenianie i niewłaściwa transglutaminacja przyczyniają się do agregacji tau i utraty komórek1.
Podobnie jak w przypadku innych chorób neurodegeneracyjnych, zmiany patofizjologiczne leżące u podstaw PSP są prawdopodobnie wieloczynnikowe, obejmujące mutacje genetyczne, stres retikulum endoplazmatycznego (ER), dysfunkcję mitochondrialną i neurozapalenie1.
Biomarkery i nowe kierunki w patogenezie PSP
Biomarkery diagnostyczne
Do tej pory najbardziej czułym biomarkerem do wykrywania przypadków PSP wydaje się być ocena form tau pełnej długości (55 kDa) i skróconych (33 kDa) w płynie mózgowo-rdzeniowym1. Wyniki te zostały zreprodukowane przez tę samą grupę w innej większej kohorcie pacjentów1.
Analizy płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) stanowią najbardziej bezpośredni i wygodny sposób badania zmian biochemicznych zachodzących w ośrodkowym układzie nerwowym, ponieważ są one bezpośrednio związane z określonymi mechanizmami patogenetycznymi neurodegeneracji1.
Luk i wsp. wykazali zmniejszenie izoformy 4R-tau w PSP i chorobie Alzheimera w porównaniu z CBD, PDD i zdrowymi kontrolami przy użyciu adaptowanej procedury immuno-PCR1.
Wszystkie osoby z potwierdzonym lub podejrzewanym PSP miały podwyższone poziomy białek związanych z neurodegeneracją1. Odkryto, że określone białka zapalne, które korelowały z nasileniem choroby, oraz zmniejszone białka istotne dla wielu podstawowych funkcji komórek mózgowych, mogłyby być wpływane przez przyszłe terapie1.
Nowe cele terapeutyczne
Obecne badania terapii PSP ukierunkowanych na tau obejmują TPI-287 (stabilizator mikrotubul), C2N-8E12/ABBV-8E12 i BMS-986168/BIIB092 (przeciwciała monoklonalne anty-tau) oraz salsalat (inhibitor acetylacji tau)1.
Stabilizatory mikrotubul mają na celu kompensację dysfunkcji mikrotubul związanej z utratą funkcji tau; przeciwciała monoklonalne anty-tau mają na celu hamowanie rozprzestrzeniania się patogennego tau, a inhibitory acetylacji tau mają na celu hamowanie acetylacji rozpuszczalnego tau, a tym samym ograniczenie hiperfosforylacji1.
Białko PERK jest częścią systemu utrzymania, który pomaga eliminować nieprawidłowe cząsteczki tau. Jednak w PSP mechanizm ten wydaje się być wadliwy. Badania laboratoryjne wykazały, że konsekwencje choroby zmniejszają się, gdy PERK jest aktywowany farmaceutycznie, co sugeruje, że białko to może być punktem wyjścia do opracowania nowych leków1.
Szczeklik syntazy kinazy-3 (GSK-3) jest kinazą, która ma odgrywać rolę w hiperfosforylacji białka tau. Jednak w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu 146 pacjentów z PSP Tideglusib, inhibitor GSK-3, mimo że był dobrze tolerowany, nie okazał się skuteczny klinicznie1.
Lit również został wykazany jako regulator GSK-3; jednak w randomizowanym, pojedynczo ślepym, kontrolowanym placebo badaniu 71 pacjentów z chorobą Alzheimera, lit nie wykazał żadnego efektu leczniczego na aktywność GSK-3 i nie wspierał poglądu, że zmniejszał hiperfosforylację tau1.
Riluzol jest uważany za neuroprotekcyjny i wykazano, że blokuje neurotransmisję glutaminergiczną w ośrodkowym układzie nerwowym oraz jest dobrze tolerowany i przedłuża przeżycie u pacjentów z stwardnieniem zanikowym bocznym; jednak w randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu pacjentów z PSP, riluzol nie poprawiał przeżycia w PSP i podobnie nie poprawiał przeżycia u pacjentów z MSA1.
Toksyna botulinowa jest pomocna w zmniejszaniu dystonii i w leczeniu ślinotoku oraz jest szczególnie przydatna w przypadku dysmotyliki powiek1.
Nowe modele badawcze
Aby lepiej zrozumieć przyczyny PSP i przetestować nowe metody leczenia, naukowcy muszą korzystać z modeli zwierzęcych, ale nie ma modelu zwierzęcego, który miałby unikalny wzór osadów tau w neuronach i gleju w różnych regionach ludzkiego mózgu1.
Nowe badania mają na celu opracowanie pierwszego modelu zwierzęcego PSP z takim samym wzorem osadów tau w ludzkim mózgu. Jeśli się to powiedzie, ten lepszy model może być następnie wykorzystany do badania: 1) podstawowych przyczyn toksycznego tau, 2) rozprzestrzeniania się toksycznego tau w całym mózgu i 3) testowania przyszłych metod leczenia tej nieuleczalnej i niszczycielskiej choroby1.
Zidentyfikowanie modyfikowalnych czynników ryzyka PSP może prowadzić do lepszego zrozumienia patofizjologii oraz ukierunkowanych działań prewencyjnych i terapeutycznych1.
Definiowanie specyficznych dla komórek etapów patologii tau pomaga zidentyfikować przypadki przedkliniczne lub we wczesnym stadium w celu lepszego zrozumienia wczesnych zdarzeń patogennych, ma implikacje dla zrozumienia specyficznej dla podtypu klinicznego dynamiki rozprzestrzeniania się choroby i informuje neuroobrazowanie tau o wzorcach dystrybucji1.
Chociaż większość przypadków PSP jest sporadyczna, zainteresowanie ich genetyką rośnie, a współczesne badania koncentrują się na tłach rodzinnych i neurozapaleniu. Rzeczywiście, aktywacja mikrogleju i inne mechanizmy zapalne patogenezy PSP zostały szeroko przeanalizowane za pomocą badań genetycznych w celu identyfikacji czynników wpływających na neurodegenerację1.
Rozwój przyszłych terapii będzie pochodzić z większego zrozumienia patofizjologii PSP i innych tauopatii. Kilka badań wskazuje na: manipulację regulacją splicingu przez pętle RNA zmniejszające produkcję tau 4-powtórzeniowego; hamowanie transglutaminazy tkankowej (TGase), enzymu, który krzyżowo łączy białka substratowe w nierozpuszczalną formę potencjalnie inicjującą tworzenie się splątków neurofibrylarnych; oraz wykorzystanie czynników troficznych w celu znalezienia modyfikującej chorobę terapii1.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.