Pineoblastoma
Patofizjologia i mechanizm
Pineoblastoma to rzadki, wysoce złośliwy nowotwór mózgu IV stopnia WHO, wywodzący się z komórek szyszynki, głównie u dzieci ze średnim wiekiem zachorowania około 6 lat. Charakteryzuje się wysokim potencjałem inwazyjnym i rozsiewem drogą płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) w 45% przypadków. Molekularnie wyróżnia się pięć podgrup: miRNA processing altered 1 i 2 (z mutacjami w genach DICER1, DROSHA, DGCR8), RB1 altered (z mutacjami lub utratą RB1 oraz zyskiem miR-17/92) oraz MYC/FOXR2 activated (z amplifikacją MYC i nadekspresją FOXR2). Wskaźniki przeżycia 5-letniego różnią się istotnie między podgrupami: PB-miRNA2 osiąga 100%, PB-miRNA1 70%, PB-RB1 około 30%, a PB-MYC/FOXR2 jedynie 20%. Histopatologicznie guz składa się z gęsto upakowanych małych okrągłych komórek o wysokim stosunku jądrowo-cytoplazmatycznym, z częstą martwicą i wysokim wskaźnikiem mitotycznym.
- Patogeneza szyszyniaka zarodkowego (Pineoblastoma)
- Szlaki molekularne w patogenezie szyszyniaka zarodkowego
- Zaburzenia przetwarzania mikroRNA
- Szlak RB1 w patogenezie pineoblastoma
- Podgrupy molekularne pineoblastoma
- Mutacje genetyczne i chromosomowe
- Mechanizmy komórkowe w rozwoju pineoblastoma
- Mechanizmy rozprzestrzeniania się choroby
- Biologiczne czynniki prognostyczne
- Potencjalne cele terapeutyczne
- Podsumowanie
Patogeneza szyszyniaka zarodkowego (Pineoblastoma)
Pineoblastoma jest rzadkim, agresywnym nowotworem mózgu wywodzącym się z szyszynki. Został sklasyfikowany przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) jako nowotwór IV stopnia złośliwości, co odzwierciedla jego wysoki potencjał inwazyjny oraz tendencję do rozsiewu12. Jest to najmniej zróżnicowany nowotwór z grupy guzów miąższu szyszynki, z pineocytoma i guzem miąższu szyszynki o pośrednim zróżnicowaniu reprezentującymi lepiej zróżnicowane nowotwory w tym samym spektrum3. Pineoblastoma występuje głównie u dzieci i młodzieży, ze średnią wieku 6 lat, chociaż dokładny wiek zależy od podtypu molekularnego4.
Szlaki molekularne w patogenezie szyszyniaka zarodkowego
Dokładna przyczyna powstawania szyszyniaka zarodkowego pozostaje nie w pełni poznana, jednak badania wykazały, że powstaje on w wyniku kombinacji czynników genetycznych i komórkowych5. Najnowsze badania z wykorzystaniem profilowania DNA i metylacji pozwoliły zidentyfikować pięć podgrup molekularnych pineoblastoma, które charakteryzują się odrębnymi cechami kliniczno-patologicznymi6.
Nowotwór ten rozwija się z komórek pinealocytów lub ich prekursorów w szyszynce7. Badania sugerują, że zmiany w kodzie genetycznym (mutacje) mogą wpływać na nieprawidłowe funkcjonowanie tych komórek, prowadząc do niekontrolowanej proliferacji i rozwoju guza8. Dziecko może odziedziczyć te zmiany genetyczne od rodziców biologicznych (mutacja linii germinalnej) lub mogą one wystąpić spontanicznie po poczęciu (mutacje sporadyczne), bez historii zmian genetycznych w rodzinie9.
Zaburzenia przetwarzania mikroRNA
Jednym z kluczowych mechanizmów w patogenezie pineoblastoma jest dysregulacja mikroRNA. Badania wykazały, że guzy oznaczone jako grupa 1 i 2 prawie wyłącznie wykazują szkodliwe homozygotyczne utraty funkcji w genach biogenezy mikroRNA (DICER1, DROSHA i DGCR8), odpowiednio w 62% i 100% guzów z grupy 1 i 210.
Mutacje w genach przetwarzania mikroRNA, takich jak DICER1 i DROSHA, napędzają rozwój nowotworów, które przypominają komórki progenitorowe embrionalne11. Utrata tych genów prowadzi do zaburzenia produkcji mikroRNA, w szczególności rodziny let-7/miR-98-5p, oraz do derepresji genów docelowych mikroRNA12.
Wykazano, że mutacje w szlaku przetwarzania mikroRNA prawie wyłącznie występują w grupach 1 i 2 pineoblastoma i są związane z podwyższonym ryzykiem rozwoju tego nowotworu13. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że ablacja genów Drosha lub Dicer1 w rozwijającej się szyszynce naśladuje patogenezę pineoblastoma14.
Szlak RB1 w patogenezie pineoblastoma
Innym istotnym mechanizmem w patogenezie pineoblastoma są zaburzenia w szlaku supresorów nowotworowych, szczególnie RB1. Nawracające zmiany w onkogennym szlaku MYC-miR-17/92-RB1 zaobserwowano w podgrupach RB i MYC, które charakteryzują się odpowiednio utratą RB1 z zyskiem miR-17/92 oraz nawracającym zyskiem lub amplifikacją MYC15.
Mutacja w genie RB1 jest szeroko znanym czynnikiem ryzyka pineoblastoma u osób z siatkówczakiem, nowotworem oka16. Podgrupa PB zmieniona przez RB1 może być powiązana z mutacjami linii germinalnej RB117.
Guzy szyszynki wywołane utratą Drosha lub Dicer1 naśladują guzy wywołane utratą Rb1, ponieważ wykazują nadekspresję genów fazy S i czynników transkrypcyjnych homeobox, które regulują rozwój szyszynki18. Badania sugerują, że utrata Drosha i utrata Rb1 zbiegają się, aby napędzać powstawanie raka poprzez nakładające się efekty19.
Podgrupy molekularne pineoblastoma
Wykorzystując profilowanie metylacji DNA, zidentyfikowano cztery odrębne podgrupy pineoblastoma z charakterystycznymi zmianami genetycznymi20:
- miRNA processing altered 1 – charakteryzująca się patogennym wariantem linii germinalnej w DICER1 lub wzajemnie wykluczającymi się mutacjami w DICER1, DROSHA i DGCR8. Występują tu zyski chromosomów 7 i 12 oraz utrata chromosomów 16 i 22q21.
- miRNA processing altered 2 – charakteryzująca się patogennym wariantem linii germinalnej w DICER1 lub zmianami w DICER1 i DROSHA (utrata funkcji). Występuje tu utrata chromosomów 8, 14q, 16 i 2022.
- RB1 altered – charakteryzująca się patogennym wariantem linii germinalnej w wariancie RB1 lub somatyczną zmianą RB1 lub zyskiem miR17/92. Występują tu zyski chromosomów 1q i 6p oraz utrata chromosomu 1623.
- MYC/FOXR2 activated – charakteryzująca się nadekspresją FOXR2 lub amplifikacją MYC. Występują tu zyski 8q i utrata 16q24.
Nowsze badania zidentyfikowały piątą podgrupę molekularną, z całkowitą liczbą pięciu podgrup o różnych cechach kliniczno-patologicznych25.
Mutacje genetyczne i chromosomowe
Poza głównymi zmianami molekularnymi, w pineoblastoma zidentyfikowano również różne mutacje lub delecje w chromosomach 1, 9, 13, 16 i 22, które są związane z występowaniem tego nowotworu26.
Badania genomiczne ujawniły również rzadsze mutacje, takie jak obustronna inaktywacja PBRM1 jako potencjalny molekularny czynnik sprawczy w rzadkich przypadkach pineoblastoma27. PBRM1 odgrywa rolę w apoptozie komórkowej i odpowiedzi na stres, pośrednio zmniejszając reaktywne formy tlenu (ROS) i wspierając żywotność komórek. Utrata PBRM1 wydaje się napędzać wzrost komórek i niestabilność genomową28.
Innym odkryciem jest mikroduplikacja obejmująca region chromosomowy 1q21 zawierający PDE4DIP (miomegalinę), obejmujący starożytną domenę białkową DUF1220. Krytyczna rola DUF1220 w proliferacji neuroblastów podczas normalnego rozwoju embrionalnego mózgu sugeruje DUF1220 jako nowy onkogenny czynnik w pineoblastoma29.
Mechanizmy komórkowe w rozwoju pineoblastoma
Na poziomie komórkowym pineoblastoma składa się z ściśle upakowanych małych okrągłych niebieskich komórek o wysokim stosunku jądrowo-cytoplazmatycznym, co z kolei determinuje ich wygląd obrazowy30. Częste są obszary martwicy, a wskaźnik mitotyczny jest zwykle wysoki31.
Badania mikroskopowe wykazały gęsto komórkową proliferację niezróżnicowanych komórek nowotworowych, z rozrostem arkuszowym i małymi, okrągłymi niebieskimi komórkami z hiperchromat ycznymi jądrami, wysokim stosunkiem jądrowo-cytoplazmatycznym i nieostrymi granicami komórkowymi32.
Mechanizmy rozprzestrzeniania się choroby
Pineoblastoma ma znaczny potencjał rozsiewu oponowego i pozaczaszkowego33. Rozsiew guza następuje w wyniku wysiewu CSF z bezpośredniego rozszerzenia guza przez oponę miękką lub wyściółkę wyściółkową34.
Guzy te mają tendencję do naciekania przyległych struktur przez bezpośrednią inwazję i rozprzestrzeniania się przez krążenie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF)35. Wysiew CSF obserwuje się w 45% przypadków36.
Biologiczne czynniki prognostyczne
Wiek pacjenta, obecność przerzutów w momencie diagnozy oraz cechy molekularne guza są ważnymi czynnikami determinującymi przeżycie u pacjentów z pineoblastoma37. Młody wiek pacjenta, rozsiana choroba w momencie diagnozy i subtotalna resekcja chirurgiczna są ważnymi negatywnymi czynnikami prognostycznymi38.
Badania wskazują, że pacjenci z PB-miRNA2 mają najlepszy wskaźnik przeżycia 5-letniego (100%), podczas gdy pacjenci z PB-miRNA1 mają 70% wskaźnik przeżycia. Pacjenci z PB-MYC/FOXR2 mają najgorszy wskaźnik przeżycia 5-letniego, wynoszący około 20%, a pacjenci z PB-RB1 mają wskaźnik przeżycia 5-letniego wynoszący około 30%39.
Potencjalne cele terapeutyczne
Zrozumienie mechanizmów molekularnych pineoblastoma może prowadzić do opracowania ukierunkowanych terapii. Badania in silico przewidują, że trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, takie jak nortryptylina, mogą być potencjalnymi terapeutykami dla modeli pineoblastoma. Nortryptylina zakłóca funkcjonowanie lizosomów, prowadząc do akumulacji niefunkcjonalnych autofagosomów, uwolnienia katepsyny B i śmierci komórek pineoblastoma40.
Ponadto blokowanie proliferacji guzów ułatwia ekspresję markerów dojrzewania pinealocytów, z jednoczesnym zmniejszeniem markerów embrionalnych41. Jednym z takich genów docelowych mikroRNA jest onkopłodowy czynnik transkrypcyjny Plagl2, który reguluje ekspresję genów sprzyjających wzrostowi, a hamowanie ich sygnalizacji osłabia wzrost guza42.
Badania wykazały również, że guzy napędzane utratą przetwarzania mikroRNA mogą być terapeutycznie ukierunkowane przez hamowanie dalszych czynników napędzających proliferację43. Nortryptylina działa synergistycznie z lekiem przeciwnowotworowym gemcytabiną, skutecznie hamując pineoblastoma in vivo44.
Podsumowanie
Pineoblastoma wykazuje znaczną heterogenność molekularną z podgrupami związanymi z fenotypami klinicznymi i przeżyciem45. Zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw patogenezy pineoblastoma może prowadzić do opracowania bardziej ukierunkowanych i skutecznych terapii dla tego rzadkiego, ale agresywnego nowotworu mózgu u dzieci.
Oprócz ujawnienia nowej biologii i terapii, podgrupy molekularne pineoblastoma mogą być wykorzystane do zmniejszenia intensywności leczenia u pacjentów z guzami o korzystnej biologii46. Badania wskazują, że pacjenci z pineoblastoma z grup 1-3 leczeni współczesnymi wielomodalnymi schematami mają od pośrednich do doskonałych wyników, ale podkreślają również krytyczne luki w leczeniu młodszych pacjentów z pineoblastoma, którzy są najbardziej podatni na toksyczność związaną z promieniowaniem47.
Badania genetyki pineoblastoma i molekularnych mechanizmów jego rozwoju są nadal w toku i mogą prowadzić do lepszego zrozumienia i leczenia tej rzadkiej, ale poważnej choroby48.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.