Choroby siatkówki
Patofizjologia i mechanizm
Choroby siatkówki, w tym neowaskularyzacja siatkówki (NV) i neowaskularyzacja podsiatkówkowa, są wynikiem złożonych mechanizmów molekularnych, w których kluczową rolę odgrywa czynnik indukowany hipoksją-1 (HIF-1). HIF-1 zwiększa ekspresję genów takich jak VEGF, angiopoetyna 2 i VE-PTP, co prowadzi do patologicznej angiogenezy. Neowaskularyzacja naczyniówkowa jest szczególnie związana z podwyższonym poziomem VEGF i Angpt2 oraz uszkodzeniem błony Brucha i nabłonka barwnikowego siatkówki. W terapii stosuje się inhibitory VEGF, a także rozwijane są terapie genowe wykorzystujące wektory AAV, np. AVA-101 (gen sFLT-1) i SPK-RPE65, które mają na celu hamowanie neowaskularyzacji i leczenie dziedzicznych dystrofii siatkówki. Ponadto, dysfunkcja bariery krew-siatkówka (BRB) i rola pęcherzyków pozakomórkowych (EVs) w modulacji mikrośrodowiska siatkówki są istotne w patogenezie retinopatii cukrzycowej (DR) i zwyrodnienia plamki żółtej (AMD).
- Patogeneza chorób siatkówki
- Mechanizmy komórkowe w dystrofiach siatkówki
- Choroby naczyniowe siatkówki
- Rola stresu oksydacyjnego
- Bariera krew-siatkówka i jej rola w patogenezie
- Genetyczne podstawy chorób siatkówki
- Odkrycia dotyczące patogenezy chorób siatkówki
- Terapia genowa dla chorób siatkówki
- Rola mikroRNA i egzosomów w patogenezie chorób siatkówki
- Zapalenie siatkówki związane z HIV i ARV
- Terapie dla chorób siatkówki
Patogeneza chorób siatkówki
Choroby siatkówki stanowią grupę schorzeń o złożonej patogenezie, które prowadzą do pogorszenia lub utraty widzenia. Można je podzielić na dwie główne kategorie neowaskularyzacji ocznej wpływające na siatkówkę: neowaskularyzację siatkówki (NV) oraz neowaskularyzację podsiatkówkową lub naczyniówkową. Zrozumienie mechanizmów molekularnych leżących u podstaw tych schorzeń jest kluczowe dla opracowania skutecznych metod leczenia12.
Rola czynnika HIF-1 w patogenezie
W patogenezie neowaskularyzacji siatkówkowej i naczyniówkowej centralną rolę odgrywa stabilizacja czynnika indukowanego hipoksją-1 (HIF-1). HIF-1 prowadzi do zwiększenia ekspresji kilku genów regulowanych przez hipoksję, w tym czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), angiopoetyny 2, naczyniowo-śródbłonkowej białkowej fosfatazy tyrozynowej (VE-PTP) i wielu innych12. Stymulacja szlaku sygnałowego VEGF i zahamowanie Tie2 przez angiopoetynę 2 i VE-PTP są kluczowe dla kiełkowania neowaskularyzacji siatkówkowej, podsiatkówkowej i naczyniówkowej2.
W uproszczonej wersji patogenezy molekularnej neowaskularyzacji siatkówki, proces chorobowy (np. wysoki poziom glukozy w retinopatii cukrzycowej) uszkadza naczynia siatkówki, powodując zamknięcie naczyń i niedokrwienie siatkówki, co prowadzi do podwyższenia poziomu HIF-1. HIF-1 zwiększa ekspresję kilku wazoaktywnych produktów genowych, w tym angiopoetyny 2 (Angpt2), naczyniowo-śródbłonkowej białkowej fosfatazy tyrozynowej (VE-PTP), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF-B), czynnika wzrostu pochodzącego ze zrębu (SDF-1), łożyskowego czynnika wzrostu (PLGF) oraz kilku ich receptorów3.
Neowaskularyzacja naczyniówkowa
Neowaskularyzacja naczyniówkowa występuje, gdy dochodzi do podwyższenia poziomu VEGF i Angpt2 w połączeniu z zaburzeniem błony Brucha i nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE)3. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że antagoniści VEGF silnie hamują neowaskularyzację naczyniówkową, co sugeruje, że VEGF odgrywa ważną rolę w tym procesie, podobnie jak w neowaskularyzacji siatkówki4.
Szlak Tie2 w patogenezie
Szlak Tie2 jest krytyczny dla regulacji angiogenezy w chorobach naczyniowych siatkówki i naczyniówki. Tie2 jest receptorem kinazy tyrozynowej, który jest wyrażany głównie na komórkach śródbłonka naczyniowego. Angiopoetyna 2 jest słabym agonistą, który konkuruje z Ang1 o wiązanie i zmniejsza fosforylację Tie2, działając jako antagonista Tie25.
W dorosłych myszach Ang2 jest również niezbędny do kiełkowania NV, ponieważ gdy zastosowano adenowirusowo-pośredniczony transfer genów w celu ekspresji wysokich poziomów VEGF na powierzchni siatkówki, nie było NV, ale gdy współekspresowano VEGF i Ang2, NV wyrastała z powierzchownych naczyń włosowatych. Dlatego zarówno Ang2, jak i VEGF są potrzebne do stymulowania NV w siatkówce5.
Mechanizmy komórkowe w dystrofiach siatkówki
Dystrofie siatkówki dziedziczone (IRD) to wrodzone choroby degeneracyjne siatkówki, które mają różne wzorce dziedziczenia, w tym dominujący, recesywny, sprzężony z chromosomem X i mitochondrialny6. Niezależnie od tego, czy IRD występuje jako dystrofia pręcikowo-czopkowa (RCD) czy dystrofia czopkowo-pręcikowa (CRD), ostatecznym wynikiem dla pacjenta jest ślepota6.
Kaskada fototransdukcji
Kaskada fototransdukcji jest szlakiem odpowiedzialnym za przekształcanie fotonów w sygnał elektryczny, który mózg ma interpretować. W przypadku fotoreceptorów pręcikowych, głównych komórek dotkniętych w retinitis pigmentosa, rekoweryna, białko hamujące kinazę rodopsyny (GRK1), zwalnia swoje hamowanie przy niższych poziomach wapnia po zamknięciu kanału CNG7.
Kaskada fototransdukcji utrzymuje wiele ważnych kanałów i transporterów zarówno dla aktywowanego ciemnością, jak i światłem propagacji sygnału, ponieważ wiele składników jest zaangażowanych w regulację potencjału błonowego poprzez transport jonów7.
Nabłonek barwnikowy siatkówki i cykl wzrokowy
RPE pełni wiele funkcji dla siatkówki, w tym produkcję chromoforu opsyny 11-cis retinaldehydu, fagocytozę przerośniętych segmentów zewnętrznych, wydzielanie odpadów metabolicznych do krwiobiegu, absorpcję zbłąkanych fotonów i pomoc w ogólnej homeostazie8.
Cykl wzrokowy, czyli cykl retinolu, można podsumować jako serię reakcji enzymatycznych, które prowadzą do re-izomeryzacji all-trans retinalu do 11-cis retinalu8. Akumulacja cytotoksycznych produktów ubocznych, takich jak lipofuscyna, jest fenotypowym znakiem rozpoznawczym wielu IRD, w tym autosomalnie recesywnej choroby Stargardta8.
Stan zapalny siatkówki
Jednym z najnowszych mechanizmów degeneracji związanych z IRD jest stan zapalny siatkówki, a w szczególności efekty wzorców molekularnych związanych z uszkodzeniem (DAMP), uwalnianie cytokin prozapalnych oraz inwazja mikrogleju/monocytów do siatkówki8.
Gdy fotoreceptory padają ofiarą zakłóconych szlaków wywołanych mutacją IRD, ich sygnały stresu i inicjacja apoptozy wywołują odpowiedzi w wielu typach komórek, w tym gleju Müllera i rezydujących w siatkówce makrofagach, mikrogleju8.
Choroby naczyniowe siatkówki
Retinopatia, czyli uszkodzenie siatkówki oka, może być ogólnie podzielona na typy proliferacyjne i nieproliferacyjne. Często retinopatia jest oczną manifestacją choroby systemowej, jak w przypadku cukrzycy lub nadciśnienia9.
Retinopatia nieproliferacyjna
Retinopatia nieproliferacyjna jest często spowodowana bezpośrednim uszkodzeniem lub przebudową małych naczyń krwionośnych zaopatrujących siatkówkę. Istnieją trzy główne mechanizmy uszkodzenia w retinopatii nieproliferacyjnej: uszkodzenie lub przebudowa naczyń krwionośnych, bezpośrednie uszkodzenie siatkówki lub zamknięcie naczyń krwionośnych10.
Pierwszy mechanizm to pośrednie uszkodzenie przez zmianę naczyń krwionośnych zaopatrujących siatkówkę. W przypadku nadciśnienia, wysokie ciśnienie w układzie powoduje pogrubienie ścian tętnic, co skutecznie zmniejsza ilość przepływu krwi do siatkówki. To zmniejszenie przepływu powoduje niedokrwienie tkanki prowadzące do uszkodzenia. Miażdżyca, czyli stwardnienie i zwężenie naczyń krwionośnych, również zmniejsza przepływ do siatkówki10.
Drugi mechanizm to bezpośrednie uszkodzenie siatkówki, zwykle spowodowane przez wolne rodniki, które powodują oksydacyjne uszkodzenie samej siatkówki. Trzecim powszechnym mechanizmem jest okluzja przepływu krwi. Może to być spowodowane albo fizycznym zablokowaniem naczyń gałęzi tętnicy siatkówki, albo zwężeniem tętnic10.
Retinopatia proliferacyjna
Retinopatia proliferacyjna jest wynikiem nieprawidłowego przepływu krwi do siatkówki z powodu przerostu naczyń krwionośnych lub neowaskularyzacji. Te patologicznie przerośnięte naczynia krwionośne są często kruche, słabe i nieskuteczne w perfuzji tkanek siatkówki. Te słabe, kruche naczynia są również często przeciekające, pozwalając płynom, białkom i innym zanieczyszczeniom na przesiąkanie do siatkówki11.
Wiele typów retinopatii nieproliferacyjnych prowadzi do niedokrwienia tkanek lub bezpośredniego uszkodzenia siatkówki. Organizm reaguje, próbując zwiększyć przepływ krwi do uszkodzonych tkanek siatkówki. Cukrzyca, która powoduje retinopatię cukrzycową, jest najczęstszą przyczyną retinopatii proliferacyjnej na świecie11.
Rola stresu oksydacyjnego
Reaktywne formy tlenu (ROS) normalnie odgrywają ważną fizjologiczną rolę w zdrowiu, regulując procesy komórkowe i transdukcję sygnału. Zachwianie tej równowagi jest coraz bardziej uznawane za czynnik przyczyniający się do chorób12.
Siatkówka, ze względu na swoją komórkową anatomię i fizyczne położenie, jest potężnym generatorem ROS, co zostało powiązane z kilkoma głównymi chorobami siatkówki, w tym retinopatią cukrzycową, zwyrodnieniem plamki żółtej związanym z wiekiem, krótkowzrocznością i niedrożnością żyły siatkówki12.
Oko jest bardziej zagrożone uszkodzeniami oksydacyjnymi w porównaniu do innych narządów. Przyczyną tego jest m.in. dożywotnie oddziaływanie światła. Biochemiczny skład struktur ocznych jest kolejnym czynnikiem, który powoduje zwiększone zagrożenie oksydacyjne w porównaniu do innych narządów13.
W niedokrwiennych chorobach siatkówki główną rolę odgrywają mechanizmy znane z innych narządów, takie jak reakcja oksydazy ksantynowej. Procesy niedokrwienne w retinopatii cukrzycowej w odniesieniu do generowania metabolitów oksydacyjnych są obecnie postrzegane jako reakcje wtórne. Tutaj w centrum uwagi znajdują się produkty glikozylacji (AGE) i ekspresja czynników wzrostu, która może być również indukowana oksydacyjnie13.
Bariera krew-siatkówka i jej rola w patogenezie
Choroby degeneracyjne siatkówki, w tym retinopatia cukrzycowa (DR) i zwyrodnienie plamki żółtej związane z wiekiem (AMD), jawią się jako zagrożenie dla widzenia, powodując szkodliwe skutki dla struktury i funkcji siatkówki. Kluczowe dla zrozumienia tych chorób jest naruszony stan bariery krew-siatkówka (BRB), skutecznej bariery, która reguluje napływ składników immunologicznych i zapalnych14.
Zaburzenia bariery krew-siatkówka
Niezależnie od tego, czy przełamanie BRB inicjuje stres siatkówki, czy jest konsekwencją postępu choroby, pozostaje to enigmatyczne. Niemniej jednak jest to wskaźnik dysfunkcji siatkówki i potencjalnej utraty wzroku14.
Złożone dialogi międzykomórkowe wśród populacji komórek siatkówki pozostają niezrozumiałe w złożonym środowisku siatkówki, w warunkach zapalenia i stresu oksydacyjnego14.
Pęcherzyki pozakomórkowe (EVs), zarówno z komórek siatkówki, jak i obwodowych komórek odpornościowych, zwiększają złożoność dysfunkcji BRB w DR i AMD. Obładowane bioaktywnymi ładunkami, te EVs mogą modulować mikrośrodowisko siatkówki, wpływając na postęp choroby14.
Rola pęcherzyków pozakomórkowych
Poprzez rzucenie światła na te nanoskalowe przekaźniki, od ich biogenezy, uwalniania, do interakcji i wchłaniania przez komórki docelowe, dążymy do pogłębienia zrozumienia dysfunkcji BRB i zbadania ich potencjału terapeutycznego, zwiększając tym samym nasze zrozumienie patofizjologii DR i AMD15.
Molekularne i komórkowe podstawy upośledzenia BRB wzywają do wyjaśnienia, ponieważ kryją potencjał ujawnienia nowych celów terapeutycznych15.
Wkład EVs wydzielanych zarówno przez siatkówkę, jak i obwodowe komórki odpornościowe, dodaje dodatkową warstwę złożoności do dysfunkcji BRB, zwłaszcza w DR i AMD15.
Poprzez rzucenie światła na dialog molekularny organizowany przez te pęcherzyki, w tym nie tylko ich zawartość białkową, ale także mikroRNA (miRNA), które przenoszą, naszym celem jest rozwiązanie zawiłości dysfunkcji BRB i zbadanie ich potencjału dla innowacyjnych strategii terapeutycznych15.
Genetyczne podstawy chorób siatkówki
Mutacje genetyczne są rzadkimi przyczynami niektórych retinopatii i są zwykle sprzężone z chromosomem X, w tym geny rodziny NDP powodujące chorobę Norriego, FEVR i chorobę Coatsa, między innymi16. Pojawiają się dowody, że może istnieć predyspozycja genetyczna u pacjentów, którzy rozwijają retinopatię wcześniaków i retinopatię cukrzycową16.
Mutacje genów w chorobach siatkówki
Choroba Coatsa to teleangiektazja naczyniowa siatkówki o nieznanej etiologii. Charakteryzuje się jednostronnym (95%), postępującym rozwojem nieprawidłowych naczyń w siatkówce dotkniętych osób. Jest częstsza u mężczyzn (co najmniej 3:1) niż u kobiet i jest najczęściej obserwowana u pacjentów w wieku 8 lat, chociaż była obserwowana zarówno u niemowląt, jak i starszych pacjentów17.
Nie zidentyfikowano pozytywnie genetycznej podstawy choroby Coatsa, ale niestabilność chromosomowa w chromosomach 3 i 13 została zaproponowana jako jedna z przyczyn17.
Retinitis pigmentosa (RP) jest członkiem grupy zaburzeń genetycznych zwanych dziedziczoną dystrofią siatkówki (IRD), które powodują utratę wzroku. Leżący u podstaw mechanizm obejmuje postępującą utratę komórek fotoreceptorowych pręcikowych, które wyściełają siatkówkę gałki ocznej18.
Komórki pręcikowe wydzielają substancję neuroprotekcyjną (czynnik żywotności czopków pochodzący z pręcików, RdCVF), która chroni komórki czopków przed apoptozą. Gdy te komórki pręcikowe umierają, ta substancja nie jest już dostarczana. Zazwyczaj następuje po tym utrata komórek fotoreceptorowych czopków18.
Zaburzenia cyklu wzrokowego w chorobach siatkówki
Różnorodność defektów szlaków molekularnych siatkówki została dopasowana do wielu znanych mutacji genowych RP. Mutacje w genie rodopsyny (RHO), który jest odpowiedzialny za większość autosomalnie dominująco dziedziczonych przypadków RP, zakłócają białko rodopsyny niezbędne do tłumaczenia światła na możliwe do rozszyfrowania sygnały elektryczne w kaskadzie fototransdukcji ośrodkowego układu nerwowego18.
Dodatkowo, modele zwierzęce sugerują, że nabłonek barwnikowy siatkówki nie fagocytuje dysków zewnętrznego segmentu pręcików, które zostały zrzucone, co prowadzi do akumulacji resztek zewnętrznego segmentu pręcików. Uszkodzenie oksydacyjne związane z peroksydacją lipidów jest potencjalną przyczyną śmierci komórek czopków w retinitis pigmentosa19.
Odkrycia dotyczące patogenezy chorób siatkówki
Z finansowaniem z National Eye Institute, badacze Peter Stoilov i Visvanathan Ramamurthy z WVU School of Medicine badają rolę, jaką odgrywają specyficzne białka w szybkiej degeneracji siatkówki. Ich ustalenia mogą pomóc w opracowaniu większej liczby opcji leczenia dla osób z chorobami siatkówki20.
Dużym problemem w leczeniu chorób siatkówki jest to, że jest to tak rozproszony cel, że nie można go trafić tylko jedną terapią – mówi Stoilov, profesor nadzwyczajny w Departamencie Biochemii. Choroby siatkówki są spowodowane setkami mutacji genetycznych w dziesiątkach różnych loci genetycznych, więc trzeba leczyć każdą mutację indywidualnie20.
Rola białek Musashi w degeneracji siatkówki
Wcześniejsze prace Stoilova i Ramamurthy’ego ujawniły, że białka Musashi są krytyczne dla rozwoju i przeżycia fotoreceptorów. Teraz badają, co dokładnie białka Musashi robią na poziomie molekularnym, co jest tak ważne dla zdrowia fotoreceptorów20.
Badacze chcą określić, czy Musashi kontrolują bezpośrednio translację białek w siatkówce i zbadać rolę, jaką te białka odgrywają w regulacji supresji genów21.
Zmniejszenie produkcji białek potrzebnych do widzenia jest często związane ze ślepotą u ludzi – powiedział Ramamurthy, profesor w Departamencie Okulistyki i Nauk Wizualnych oraz przewodniczący Departamentu Biochemii. Nasze badania nad Musashi zidentyfikują potencjalne ścieżki do zwiększenia produkcji białek i spowolnienia utraty wzroku21.
Inne mechanizmy degeneracji siatkówki
Stoilov i Ramamurthy wierzą, że większe zrozumienie procesów prowadzących do degeneracji siatkówki i ślepoty przyniesie bardziej uniwersalne i tańsze terapie dla osób z chorobami degeneracyjnymi siatkówki21.
Myślę, że wyniki tego projektu dadzą nam globalne, bardzo dobre fundamentalne zrozumienie tego, co dzieje się podczas degeneracji siatkówki – powiedział Stoilov. To jest uniwersalne i może być szeroko stosowane do degeneracji siatkówki niezależnie od tego, jaka jest bezpośrednia przyczyna21.
Terapia genowa dla chorób siatkówki
Terapia genowa wykorzystuje wektor wirusowy do przenoszenia pożądanych informacji genetycznych – kwasów nukleinowych, które kodują białko(a) zainteresowania do komórek docelowych; wektory, które są z powodzeniem transdukowalne do komórek docelowych, wykorzystują maszynerię komórki do ekspresji białka(ów) zainteresowania. Celem terapii genowej jest zapewnienie trwałej korzyści terapeutycznej poprzez ciągłą ekspresję białka(ów), które modulują patogenezę odpowiedniej choroby22.
Terapie genowe w leczeniu chorób siatkówki
Avalanche opracowuje swój główny produkt, który ma być dostarczany jako pojedyncza iniekcja podsiatkówkowa do leczenia mokrej postaci zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem (AMD). Wektor AAV2 używany przez AVA-101 zawiera gen kodujący sFLT-1, który jest naturalnie występującym białkiem anty-VEGF. Gdy sFLT-1 jest ekspresjonowany przez komórki gospodarza siatkówki, hamuje tworzenie nowych naczyń krwionośnych, tym samym zmniejszając patologiczną neowaskularyzację22.
Najbardziej zaawansowany kandydat na produkt Spark Therapeutics dla dziedziczonych terapii siatkówki, SPK-RPE65, który wykorzystuje wektor AAV, jest obecnie w fazie 3 rozwoju. Badacze badają produkt jako leczenie dziedzicznych dystrofii siatkówki spowodowanych mutacjami w genie RPE65; wcześniejsze badania wykazały bezpieczeństwo i skuteczność terapii23.
Przyszłość terapii genowej w chorobach siatkówki
Applied Genetics Testing Corporation (AGTC) opracowała platformę do produkcji wektorów AAV i obecnie ma pięć trwających programów rozwoju okulistycznego w wielu wskazaniach. AGTC opracowuje terapię genową dla retinoschisis sprzężonego z chromosomem X (XLRS), dziedziczonej, wczesno-początkowej degeneracyjnej choroby siatkówki spowodowanej mutacjami w genie RS1; otrzymała oznaczenia sierocego leku dla tego wskazania zarówno w Stanach Zjednoczonych, jak i w Unii Europejskiej23.
NightstaRx niedawno otrzymała oznaczenie sierocego leku od FDA i Europejskiej Agencji Leków dla swojego wiodącego programu, AAV2-REP1, terapii genowej opartej na wektorze AAV do leczenia choroideremia, rzadkiej sprzężonej z chromosomem X dziedzicznej dystrofii siatkówki. Początkowe wyniki badania fazy 1/2 wykazały, że 6 miesięcy po leczeniu tą terapią, pierwszych sześciu pacjentów wykazało subiektywną poprawę widzenia w słabym świetle24.
Utrata wzroku z powodu chorób siatkówki rośnie. Jednak dzięki licznym terapiom genowym postępującym w klinice, wkrótce mogą pojawić się nowe opcje terapeutyczne dla tych złożonych chorób24.
Rola mikroRNA i egzosomów w patogenezie chorób siatkówki
Precyzyjna i wyrafinowana architektura siatkówki jest bezpośrednio związana z widzeniem. Dlatego każdy mechanizm związany z zakłóceniem struktury siatkówki może wpływać na jakość widzenia. Duża liczba badań wskazała, że w patogenezie siatkówki uczestniczy kilka procesów komórkowych i molekularnych. Wśród różnych czynników ryzyka zgłaszanych jako ważne elementy w chorobach siatkówki, deregulacja epigenetycznych czynników ma kluczowe znaczenie w patogenezie tych chorób25.
MikroRNA i ich rola w patogenezie
MikroRNA (miRNA) to rodzaj małych niekodujących RNA, które są zaangażowane w różne szlaki sygnałowe związane z chorobami siatkówki. Te cząsteczki pełnią swoją funkcję poprzez celowanie w sekwencję sygnałów komórkowych i molekularnych. Długie niekodujące RNA (lncRNA) i okrągłe RNA to inne niekodujące RNA, które mogą pełnić swoje funkcje regulacyjne poprzez wiązanie miRNA. W tym kontekście wykazano, że wiązanie miRNA może modulować różne szlaki w chorobach siatkówki25.
Rzeczywiście, wykazano, że miRNA są deregulowane w wielu procesach związanych z rozwojem chorób siatkówki i mogą być przydatne jako potencjalne biomarkery do wczesnego wykrywania choroby i monitorowania jej postępu26.
Egzosomy w patogenezie chorób siatkówki
Obok miRNA, egzosomy są innymi graczami w patogenezie chorób siatkówki. Egzosomy są wektorami biologicznymi, które mogą przenosić swoje ładunki do komórek odbiorczych. Ładunki egzosomów (tj. białka, lncRNA, miRNA i fragmenty DNA) zmieniają zachowania komórek gospodarza27.
Nanoskalne pęcherzyki pozakomórkowe (EVs), które obejmują egzomery, egzosomy i mikropęcherzyki/ektosomy, mają przyszłość w leczeniu degeneracyjnych chorób siatkówki, według zespołu europejskich badaczy kierowanego przez Federico Manai, MD, z Katedry Biologii i Biotechnologii L. Spallanzani, Uniwersytet w Pawii, Pawia, Włochy28.
Ponadto, badacze wyjaśnili, że EVs są kluczowe dla homeostazy komórkowej i patogenezy chorób, a ponieważ zawartość EVs odzwierciedla stan komórki dawcy, EVs mogą dostarczyć cennych informacji o złożonych procesach biologicznych28.
Podsumowując, EVs mogą mieć potencjalne korzystne właściwości jako środki terapeutyczne w patologiach siatkówki28.
Zapalenie siatkówki związane z HIV i ARV
Osoby żyjące z HIV (PLWH) mogą stanąć w obliczu zwiększonego ryzyka powikłań ocznych związanych ze starzeniem się, przewlekłym zapaleniem i toksycznością wynikającą z długotrwałej terapii antyretrowirusowej (ART)29.
Dysregulowane para-zapalenie (przewlekłe zapalenie) uszkadza barierę krew-siatkówka, powodując zmieniony immunitet siatkówki i prowadząc do rozwoju zmian siatkówki i naczyń krwionośnych29.
Ocena integralności wewnętrznej i zewnętrznej bariery krew-siatkówka jest punktem kluczowym w wskazaniu patogenezy wewnętrznych alteracji siatkówki29.
Wpływ HIV i ART na barierę krew-siatkówka
Skumulowane efekty zapalenia wywołanego przez HIV i stresu oksydacyjnego z ART mogą mieć implikacje, takie jak zwiększona aktywacja immunologiczna i zwiększona dysfunkcja śródbłonka30.
Zarówno infekcja HIV, jak i ART mogą wpływać na funkcję śródbłonka, prowadząc do pogorszonego stanu zdrowia naczyń krwionośnych30.
Przerwanie wewnętrznej bariery krew-siatkówka jest następnie związane z uszkodzeniem naczyń i zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki żółtej30.
Bariera krew-siatkówka jest kluczowym punktem w patogenezie HIV. W infekcji HIV aktywacja immunologiczna i zapalenie prowadzą do przerwania BRB. Zainfekowane komórki immunologiczne i pro-zapalne cząsteczki mogą zagrozić integralności ścisłych połączeń RPE i połączeń śródbłonkowych komórek naczyń siatkówki, powodując zwiększoną przepuszczalność BRB30.
Terapie dla chorób siatkówki
Terapie oparte na szlaku, celujące w uszkodzenia oksydacyjne, akumulację lipofuscyny, zapalenie i zaburzenia w aktywacji dopełniacza, szybko się rozwijają31.
Nowe podejścia terapeutyczne
Przesiewanie wysokoprzepustowe biblioteki leków za pomocą linii komórkowej reporterowej dla aktywności transkrypcyjnej HIF-1 wykazało, że digoksyna i doksorubicyna są silnymi inhibitorami aktywności HIF-1. Dlatego HIF-1 odgrywa ważną rolę zarówno w neowaskularyzacji siatkówki, jak i naczyniówki, a zmniejszenie aktywności HIF-1 zapewnia środki do zmniejszenia wielu stymulatorów angiogenezy i ich receptorów32.
Beaconterapeutics ogłosił pozytywne dane pośrednie z 6 miesięcy fazy 2 w badaniu terapii genowej dla pacjentów z XLRP. Laru-zova jest zaprojektowana, aby przywrócić naturalną funkcję pręcików i czopków poprzez dostarczenie funkcjonalnej kopii genu RPGRORF1533.
XLRP to dziedziczna choroba siatkówki często spowodowana mutacjami w genie RPGR, dotykająca 1 na 25 000 mężczyzn w USA, Europie i Australii. Choroba często prowadzi do ślepoty w średnim wieku, bez dostępnych opcji leczenia. Laru-zova to potencjalna najlepsza w swojej klasie terapia genowa zaprojektowana, aby przywrócić naturalną funkcję zarówno pręcików, jak i czopków w XLRP poprzez dostarczenie funkcjonalnej kopii genu RPGRORF15 za pomocą dobrze ustalonego wektora z zastrzeżonym kapsydem zaprojektowanym dla wysokiej transdukcji fotoreceptorów i zoptymalizowanego kodonu genu do produkcji pełnej długości białka33.
Terapie niezależne od genów
Podejścia terapeutyczne niezależne od genów mają na celu rozwiązanie wspólnych szlaków powodujących degenerację siatkówki, przynoszące korzyści wszystkim pacjentom z IRD niezależnie od ich mutacji genetycznych34.
Strategie neuroprotekcyjne, modalność niezależna od mutacji, mają na celu celowanie w wspólne szlaki stresu komórek (fotoreceptory lub komórki zwojowe) i zwiększenie przeżycia fotoreceptorów, niezależnie od tego, czy celują w pierwotny przyczynowy, czy wtórny/przyczyniający się proces patologiczny, lub etap choroby34.
Dysfunkcja szlaku funkcji wzrokowej jest kluczową przyczyną wystąpienia IRD34.
GA wtórne do AMD i choroba Stargardta mają wspólną patofizjologię, akumulację dimerów witaminy A, które są toksyczne dla siatkówki35.
Gildeuretinol jest obecnie oceniany w badaniach klinicznych do leczenia choroby Stargardta i dla geograficznej atrofii wtórnej do zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem35.
Gildeuretinol octan (ALK-001) to nowa jednostka molekularna zaprojektowana, aby zmniejszyć dimeryzację witaminy A bez modulowania cyklu wzrokowego35.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.