Właściwości farmakokinetyczne
Winorelbina

Właściwości farmakokinetyczne winorelbiny. Szczegółowy opis właściwości, z odpowiednim pogrupowaniem danych.

Winorelbina to półsyntetyczny alkaloid barwinka, stosowany w leczeniu onkologicznym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie zbadane zarówno w postaci dożylnej, jak i doustnej. Właściwości te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia działania leku w organizmie oraz optymalizacji dawkowania w różnych grupach pacjentów.

Dystrybucja winorelbiny w organizmie

Winorelbina charakteryzuje się rozległą dystrybucją tkankową, co potwierdza duża wartość objętości dystrybucji, wynosząca średnio 21,2 l/kg (zakres: 7,5-39,7 l/kg). To wskazuje na znaczące rozprzestrzenianie się substancji w tkankach organizmu.¹²

Stopień wiązania z białkami osocza jest stosunkowo niewielki i wynosi 13,5%. Jednakże winorelbina wykazuje silne powinowactwo do komórek krwi, zwłaszcza do płytek krwi, z którymi wiąże się w około 78%.³⁴

Szczególnie znaczący jest wychwyt winorelbiny w tkance płucnej. Badania chirurgicznych biopsji wykazały, że stosunek stężenia tkanka płucna/osocze przekracza 300, co potwierdza intensywną akumulację substancji w płucach.⁵⁶

Ważne jest, że winorelbina nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego, co jest istotną informacją w kontekście potencjalnych efektów ubocznych oraz jej zastosowania w przypadku nowotworów z przerzutami do OUN.⁷⁸

Wchłanianie po podaniu doustnym

Po podaniu doustnym winorelbina wchłania się stosunkowo szybko, osiągając maksymalne stężenie we krwi (Cmax) po 1,5-3 godzinach (Tmax). Dla dawki 80 mg/m², Cmax wynosi około 130 ng/ml. Całkowita biodostępność winorelbiny po podaniu doustnym wynosi około 40% i co istotne, nie ulega zmianie podczas jednoczesnego spożywania posiłków.⁹

Porównując stężenia we krwi przy różnych drogach podania, winorelbina doustna w dawkach 60 i 80 mg/m² osiąga poziomy porównywalne odpowiednio do 25 i 30 mg/m² postaci dożylnej. Zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m².¹⁰

Należy podkreślić, że indywidualna zmienność ekspozycji jest podobna zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym.¹¹

Metabolizm winorelbiny

Winorelbina jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Wszystkie metabolity winorelbiny zostały zidentyfikowane, przy czym tylko jeden z nich – 4-O-deacetylowinorelbina – jest farmakologicznie aktywny i stanowi główny metabolit występujący we krwi.¹²¹³

Warto zaznaczyć, że 4-O-deacetylowinorelbina powstaje przy udziale karboksyloesteraz, a nie CYP3A4 jak pozostałe metabolity. Co interesujące, w procesie metabolizmu winorelbiny nie zaobserwowano żadnych wiązań (sprzężeń) glukuronidowych ani sulfonowych.¹⁴¹⁵

Eliminacja winorelbiny z organizmu

Po podaniu dożylnym profil zależności stężenia we krwi od czasu wykazuje charakterystyczną trójwykładniczą krzywą eliminacji. Końcowy okres półtrwania winorelbiny w fazie eliminacji jest długi i wynosi średnio około 40 godzin.¹⁶¹⁷

Klirens winorelbiny we krwi jest wysoki, osiągając wartości zbliżone do przepływu krwi przez wątrobę – średnio 0,72 l/godz./kg (zakres: 0,32-1,26 l/godz./kg).¹⁸¹⁹

Wydalanie winorelbiny przez nerki jest małe i stanowi mniej niż 20% podanej dożylnie dawki. W moczu winorelbina występuje głównie w postaci niezmienionej.<sup data-drug="Navelbine" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Wydalanie przez nerki jest małe (20<sup data-drug="Navirel" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Drogą nerkową eliminowana jest niewielka część podanej dawki (21

Dominującą drogą eliminacji winorelbiny i jej metabolitów jest wydalanie z żółcią, przy czym głównym związkiem wydalanym tą drogą jest niezmieniona winorelbina.²²²³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Wpływ niewydolności nerek na farmakokinetykę winorelbiny nie został szczegółowo zbadany. Jednak ze względu na niewielki udział nerek w procesie eliminacji leku (mniej niż 20% dawki), zmniejszenie dawki u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczne.²⁴²⁵

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Przeprowadzono badania dotyczące wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę winorelbiny. W pierwszym badaniu u pacjentów z przerzutami do wątroby w przebiegu raka piersi wykazano, że klirens winorelbiny ulegał zmianie tylko wtedy, gdy przerzuty obejmowały ponad 75% wątroby.²⁶²⁷

W badaniach fazy I przeprowadzonych u pacjentów onkologicznych z różnym stopniem niewydolności wątroby wykazano, że farmakokinetyka winorelbiny u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby jest podobna do obserwowanej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.^{2 x GGN, aktywność aminotransferaz >5 x GGN), leczonych dawkami do 20 mg/m2 pc. był podobny do stwierdzanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.”>2829}

Farmakokinetyka winorelbiny w postaci doustnej również nie ulegała zmianie po podaniu w dawce 60 mg/m² pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby oraz w dawce 50 mg/m² pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.<sup data-drug="Vinorelbine Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetyka winorelbiny w postaci doustnej nie uległa zmianie po podaniu w dawce 60 mg/m2 pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina 30

Mimo tych wyników, jako środek ostrożności, zaleca się podawanie zmniejszonej dawki winorelbiny (20 mg/m²) oraz ścisłe monitorowanie parametrów hematologicznych u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania przeprowadzone u pacjentów w podeszłym wieku (≥70 lat) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazały, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże, ze względu na ogólne osłabienie pacjentów w podeszłym wieku, zaleca się ostrożność przy zwiększaniu dawek leku. ^{70) z niedrobnokomórkowym rakiem płuca wykazało, że wiek pacjentów nie miał wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Jednakże z racji tego, że starsi pacjenci są osłabieni należy zachować ostrożność podczas stosowania większych dawek.”>3233}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Wykazano istnienie wyraźnej zależności między ekspozycją na winorelbinę we krwi a zmniejszeniem liczby komórek krwi, w szczególności leukocytów lub granulocytów wielojądrzastych (PMN). Ta zależność jest istotna w kontekście przewidywania i monitorowania działań hematotoksycznych leku.³⁴³⁵³⁶

Liniowość parametrów farmakokinetycznych

Farmakokinetyka winorelbiny podawanej dożylnie charakteryzuje się liniowością do dawki 45 mg/m² powierzchni ciała, co oznacza, że wzrost dawki do tego poziomu powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku we krwi.³⁷³⁸

W przypadku podania doustnego, zwiększenie stężenia winorelbiny we krwi jest proporcjonalne do dawki aż do 100 mg/m², co świadczy o liniowej farmakokinetyce również przy tej drodze podania.³⁹