Działania niepożądane
Winorelbina

Działania niepożądane winorelbiny

Winorelbina jest substancją aktywną z grupy alkaloidów barwinka, stosowaną w leczeniu onkologicznym, głównie w niedrobnokomórkowym raku płuca oraz raku piersi. Produkt leczniczy występuje w różnych postaciach farmaceutycznych – jako koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (10 mg/ml) lub kapsułki miękkie (20 mg, 30 mg, 80 mg). Podczas stosowania winorelbiny obserwuje się szereg działań niepożądanych, które mogą istotnie wpływać na stan kliniczny pacjenta oraz wymagać modyfikacji protokołu terapeutycznego.^{1 2}

Najczęstsze działania niepożądane

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych winorelbiny należą: zahamowanie czynności szpiku kostnego z objawami neutropenii, niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne, toksyczne działanie na przewód pokarmowy z nudnościami, wymiotami, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i zaparciami, przemijające zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby, łysienie oraz w przypadku podawania dożylnego – miejscowe zapalenie żyły.^{3 4}

Podczas stosowania winorelbiny w kapsułkach miękkich najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są: zahamowanie czynności szpiku kostnego (głównie neutropenia), niedokrwistość, małopłytkowość, zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty, biegunka, zapalenie jamy ustnej i zaparcia), a także zmęczenie i gorączka.⁵

Działania niepożądane hematologiczne

Mielosupresja jest głównym działaniem ograniczającym dawkę winorelbiny. Neutropenia stanowi najczęstsze hematologiczne działanie niepożądane, z częstością występowania stopnia 3 u 21,8-24,3% pacjentów i stopnia 4 u 25,9-27,8%. Jest ona zwykle odwracalna w ciągu 5-7 dni i nie kumuluje się w czasie.^{6 7}

Inne istotne działania niepożądane hematologiczne obejmują:

• Niedokrwistość (ogólna częstość 67,4%, stopnia 3-4: 3,8-7,4%)^{8 9}
• Małopłytkowość (częstość stopnia 1-2: 10,8%, stopnia 3-4: 2,5%), rzadko o ciężkim przebiegu^{10 11}
• Gorączka neutropeniczna (częstość około 2,8%)¹²
• Leukopenia o częstości całkowitej 70,6%, w tym stopnia 3: 24,7% i stopnia 4: 6%¹³
• Pancytopenia (częstość nieznana)¹⁴

Zakażenia i zarażenia

W związku z działaniem mielosupresyjnym winorelbiny, pacjenci są szczególnie narażeni na różne zakażenia:¹⁵

• Zakażenia bez neutropenii – bakteryjne, wirusowe lub grzybicze o różnej lokalizacji (bardzo często, G1-4: 12,7%, G3-4: 4,4%)
• Zakażenia jako wynik zahamowania czynności szpiku kostnego (infekcja w przebiegu neutropenii) – często, G3-4: 3,5%, zwykle poddające się leczeniu¹⁶
• Posocznica neutropeniczna (częstość nieznana) – obarczona ryzykiem zgonu^{17 18}
• Ciężka posocznica z niewydolnością narządów trzewnych/wielonarządową (niezbyt często)¹⁹
• Powikłana sepsa, czasem prowadząca do śmierci (bardzo rzadko)²⁰

Zaburzenia układu nerwowego

Neurotoksyczność jest istotnym działaniem niepożądanym winorelbiny i obejmuje:^{21 22}

• Zaburzenia neurosensoryczne/czuciowe (bardzo często, G1-2: 11,1%), ze zniesieniem głębokich odruchów kostno-stawowych, rzadko o ciężkim przebiegu
• Zaburzenia neuromotoryczne/ruchowe (często, G1-4: 9,2%, G3-4: 1,3%)²³
• Ciężkie parestezje z objawami zaburzeń czucia i ruchowych (niezbyt często), zwykle odwracalne²⁴
• Osłabienie kończyn dolnych po długotrwałej chemioterapii²⁵
• Ataksja (niezbyt często, G3: 0,3%)²⁶
• Ból głowy (często, G1-4: 4,1%, G3-4: 0,6%)²⁷
• Zawroty głowy (często, G1-4: 6%, G3-4: 0,6%)²⁸
• Zaburzenia smaku (często, G1-2: 3,8%)²⁹
• Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (częstość nieznana)³⁰
• Zespół Guillaina-Barré (bardzo rzadko)³¹

Zaburzenia żołądka i jelit

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe są bardzo częstymi działaniami niepożądanymi winorelbiny i obejmują:³²

• Nudności (bardzo często, G1-4: 74,7%, G3-4: 7,3%)
• Wymioty (bardzo często, G1-4: 54,7%, G3-4: 6,3%) – leczenie wspomagające (np. setrony doustne) zwykle zmniejsza występowanie nudności i wymiotów
• Biegunka (bardzo często, G1-4: 49,7%, G3-4: 5,7%)³³
• Zapalenie jamy ustnej (bardzo często, G1-4: 10,4%, G3-4: 0,9%)³⁴
• Ból brzucha (bardzo często, G1-4: 14,2%)³⁵
• Zaparcia (bardzo często, G1-4: 19%, G3-4: 0,9%) – właściwe może być zastosowanie środków przeczyszczających u pacjentów z zaparciami w wywiadzie i/lub podczas równoczesnego stosowania morfiny lub jej pochodnych³⁶
• Zaburzenia żołądka (bardzo często, G1-4: 11,7%)³⁷
• Zapalenie przełyku (często, G1-3: 3,8%, G3: 0,3%)³⁸
• Utrudnione połykanie (często, G1-2: 2,3%)³⁹
• Porażenna niedrożność jelit (niezbyt często, G3-4: 0,9%), w wyjątkowych przypadkach śmiertelna; leczenie można wznowić po odzyskaniu przez jelita prawidłowej motoryki⁴⁰
• Zapalenie trzustki (rzadko)⁴¹
• Krwawienie z przewodu pokarmowego (częstość nieznana)⁴²

Zaburzenia serca i naczyniowe

Podczas stosowania winorelbiny mogą wystąpić następujące zaburzenia kardiologiczne i naczyniowe:^{43 44}

• Niewydolność serca i zaburzenia rytmu serca (niezbyt często)⁴⁵
• Choroba niedokrwienna serca w postaci np. dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego, czasami zakończonego zgonem (rzadko)⁴⁶
• Zawał mięśnia sercowego u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub z czynnikami ryzyka (częstość nieznana)⁴⁷
• Tachykardia, kołatanie serca i zaburzenia rytmu serca (bardzo rzadko)⁴⁸
• Nadciśnienie tętnicze (często, G1-4: 2,5%, G3-4: 0,3%)⁴⁹
• Niedociśnienie tętnicze (często, G1-4: 2,2%, G3-4: 0,6%)⁵⁰
• Ciężkie niedociśnienie tętnicze, zapaść (rzadko)⁵¹
• Uderzenia gorąca i uczucie zimna w kończynach (niezbyt często)⁵²

Zaburzenia układu oddechowego

Zmiany w układzie oddechowym mogą obejmować:^{53 54}

• Duszność (często, G1-4: 2,8%, G3-4: 0,3%)
• Kaszel (często, G1-2: 2,8%)
• Skurcz oskrzeli (niezbyt często) – podobnie jak w przypadku innych alkaloidów barwinka
• Śródmiąższowa choroba płuc, czasami zakończona zgonem (rzadko)⁵⁵
• Zespół ostrej niewydolności oddechowej, czasami prowadzący do zgonu (częstość nieznana)⁵⁶
• Zatorowość płucna (częstość nieznana)⁵⁷

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Wpływ winorelbiny na wątrobę obejmuje przede wszystkim przemijające zwiększenie parametrów czynnościowych wątroby bez objawów klinicznych:^{58 59}

• Przemijające zwiększenie parametrów czynnościowych wątroby (bardzo często) – aktywność AlAT (29,3%), AspAT (27,6%), bez objawów klinicznych
• Zaburzenia czynności wątroby (często, G1-2: 1,3%)

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Do najczęstszych działań niepożądanych dermatologicznych należą:^{60 61}

• Łysienie (bardzo często, G1-2: 29,4%), zwykle o łagodnym charakterze
• Reakcje skórne (często, G1-2: 5,7%)
• Uogólnione reakcje skórne (rzadko)⁶²
• Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) (częstość nieznana)⁶³
• Przebarwienia skóry (serpentynowa hiperpigmentacja nadżylna) (częstość nieznana)⁶⁴

Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne

Winorelbina może powodować następujące zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne:^{65 66 67}

• Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) (częstość nieznana)
• Ciężka hiponatremia (rzadko)
• Jadłowstręt/anoreksja (bardzo często, G1-2: 34,5%, G3-4: 4,1%)

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania

Do ogólnych działań niepożądanych winorelbiny należą:^{68 69}

• Zmęczenie/złe samopoczucie (bardzo często, G1-4: 36,7%, G3-4: 8,5%)
• Gorączka (bardzo często, G1-4: 13,0%, G3-4: 12,1%)
• Ból, w tym ból w obrębie guza (często, G1-4: 3,8%, G3-4: 0,6%)
• Dreszcze (często, G1-2: 3,8%)

Przy podawaniu dożylnym mogą wystąpić:^{70 71}

• Reakcje w miejscu wstrzyknięcia – rumień, piekący ból, przebarwienie żyły i miejscowe zapalenie żyły (bardzo często, G3-4: 3,7%)
• Martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia (rzadko) – ryzyko można ograniczyć przez prawidłowe umieszczenie igły lub cewnika dożylnego oraz obfite przepłukanie żyły po zakończeniu podawania winorelbiny

Reakcje alergiczne

W przebiegu leczenia winorelbiną mogą wystąpić następujące reakcje alergiczne:^{72 73}

• Reakcje alergiczne (często) – objawiające się jako reakcje skórne, reakcje ze strony układu oddechowego
• Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (częstość nieznana) – takie jak reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy

Zaburzenia układu moczowo-płciowego

Zaburzenia układu moczowo-płciowego obejmują:⁷⁴

• Bolesne oddawanie moczu (często, G1-2: 1,6%)
• Inne objawy ze strony układu moczowo-płciowego (często, G1-2: 1,9%)

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe

Do zaburzeń mięśniowo-szkieletowych związanych ze stosowaniem winorelbiny należą:⁷⁵

• Ból stawów, w tym ból szczęki (często)
• Ból mięśni (często, G1-4: 7%, G3-4: 0,3%)

Zaburzenia oka

Wpływ winorelbiny na narząd wzroku obejmuje:⁷⁶

• Zaburzenia widzenia (często, G1-2: 1,3%)

Zaburzenia psychiczne

Do zaburzeń psychicznych związanych ze stosowaniem winorelbiny należy:⁷⁷

• Bezsenność (często, G1-2: 2,8%)

Zmiany parametrów laboratoryjnych

Oprócz wcześniej wymienionych zmian parametrów hematologicznych i wątrobowych, winorelbina może wpływać na:⁷⁸

• Zmniejszenie masy ciała (bardzo często, G1-4: 25%, G3-4: 0,3%)
• Zwiększenie masy ciała (często, G1-2: 1,3%)

Tabela działań niepożądanych winorelbiny

Poniższa tabela przedstawia zestawienie głównych działań niepożądanych winorelbiny wraz z ich częstością występowania oraz stopniem nasilenia wg klasyfikacji Ogólnych Kryteriów Toksyczności NCI:

Szczególne niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi

Poważne ryzyko hematologiczne

Neutropenia stanowi największe ryzyko hematologiczne i jest głównym czynnikiem ograniczającym dawkę winorelbiny. Występuje u 71,5% pacjentów, z czego ciężka neutropenia (stopnia 3-4) dotyczy blisko połowy leczonych osób. Ze względu na wysokie ryzyko wystąpienia neutropenii, konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi przed każdym cyklem leczenia.⁷⁹

Gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 4 z gorączką powyżej 38°C) stanowi bezpośrednie zagrożenie życia i wymaga natychmiastowej interwencji. Występuje u około 2,8% pacjentów, ale może prowadzić do poważnych powikłań, w tym sepsy.⁸⁰

Posocznica neutropeniczna to jedno z najpoważniejszych powikłań neutropenii polekowej, obarczone ryzykiem zgonu sięgającym 1,2% przypadków. Wymaga natychmiastowego wdrożenia szerokospektralnej antybiotykoterapii i intensywnego leczenia wspomagającego.⁸¹

Zagrożenia ze strony układu pokarmowego

Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego jest porażenna niedrożność jelit, która występuje niezbyt często (G3-4: 0,9%), ale w wyjątkowych przypadkach może prowadzić do zgonu. Leczenie winorelbiną należy wstrzymać do czasu odzyskania przez jelita prawidłowej motoryki.⁸²

Zapalenie trzustki jest rzadkim, ale potencjalnie groźnym powikłaniem stosowania winorelbiny, które wymaga natychmiastowego przerwania leczenia i wdrożenia odpowiedniej terapii.⁸³

Krwawienie z przewodu pokarmowego stanowi poważne zagrożenie, które może wystąpić w trakcie leczenia winorelbiną, zwłaszcza u pacjentów z małopłytkowością.⁸⁴

Poważne zagrożenia ze strony układu sercowo-naczyniowego

Zawał mięśnia sercowego to potencjalnie śmiertelne powikłanie, które może wystąpić u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub posiadających czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.^{85 86}

Ciężkie niedociśnienie tętnicze i zapaść stanowią rzadkie, ale poważne powikłania, które mogą wystąpić podczas leczenia winorelbiną i wymagają natychmiastowej interwencji.⁸⁷

Niepokojące objawy ze strony układu oddechowego

Śródmiąższowa choroba płuc to rzadkie, ale potencjalnie śmiertelne powikłanie. Objawia się postępującą dusznością, kaszlem i gorączką, które nie ustępują po leczeniu antybiotykami. W przypadku podejrzenia tego powikłania należy natychmiast przerwać leczenie winorelbiną i wdrożyć odpowiednią diagnostykę.⁸⁸

Zespół ostrej niewydolności oddechowej to stan bezpośredniego zagrożenia życia, który może być związany ze stosowaniem winorelbiny. Wymaga natychmiastowej intensywnej terapii i w niektórych przypadkach może prowadzić do zgonu.⁸⁹

Zatorowość płucna to kolejne, potencjalnie śmiertelne powikłanie, które może wystąpić podczas leczenia winorelbiną.⁹⁰

Zagrożenia związane z układem nerwowym

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) to rzadkie, ale poważne powikłanie neurologiczne, które objawia się bólami głowy, zaburzeniami widzenia, drgawkami i zaburzeniami świadomości. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie winorelbiną i przeprowadzić badanie obrazowe mózgu (najlepiej MRI).⁹¹

Ciężkie parestezje z objawami zaburzeń czucia i ruchowych mogą znacząco wpływać na jakość życia pacjenta i wymagać modyfikacji dawkowania lub przerwania leczenia.⁹²

Inne istotne zagrożenia

Zespół nieprawidłowego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH) prowadzi do ciężkiej hiponatremii, która może manifestować się zmęczeniem, apatią, dezorientacją, a w ciężkich przypadkach prowadzić do drgawek i śpiączki.^{93 94}

Ogólnoustrojowe reakcje alergiczne, takie jak anafilaksja, wstrząs anafilaktyczny czy reakcje anafilaktoidalne, stanowią potencjalnie śmiertelne powikłania, które wymagają natychmiastowej interwencji.⁹⁵

Martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia jest rzadkim, ale poważnym miejscowym powikłaniem dożylnego podawania winorelbiny. Ryzyko wystąpienia można zminimalizować poprzez prawidłowe umieszczenie igły dożylnej lub cewnika i obfite przepłukanie żyły po zakończeniu podawania leku.⁹⁶

Szczegółowe zalecenia dotyczące monitorowania i postępowania

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych, podczas leczenia winorelbiną konieczne jest regularne monitorowanie stanu klinicznego pacjenta oraz parametrów laboratoryjnych:

• Monitorowanie hematologiczne przed każdym podaniem leku – ze względu na ryzyko mielosupresji (zwłaszcza neutropenii)
• Regularna ocena neurologiczna – poszukiwanie objawów neurotoksyczności, takich jak parestezje czy osłabienie odruchów głębokich
• Monitorowanie parametrów wątrobowych – ze względu na częste przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych
• Monitorowanie kardiologiczne u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych
• Monitorowanie stężenia sodu w surowicy – ze względu na ryzyko wystąpienia SIADH
• Profilaktyka i aktywne leczenie zaparć – aby zapobiec porażennej niedrożności jelit

W przypadku pojawienia się ciężkich działań niepożądanych konieczna jest modyfikacja dawki lub czasowe przerwanie leczenia winorelbiną. U pacjentów z znaczną neutropenią (liczba neutrofili poniżej 1500/mm³) należy rozważyć profilaktyczne podawanie czynników wzrostu granulocytów (G-CSF) w kolejnych cyklach leczenia.⁹⁷