Właściwości farmakodynamiczne
Topotekan

Właściwości farmakodynamiczne topotekanu

Topotekan jest lekiem przeciwnowotworowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe, alkaloidy roślinne i inne produkty naturalne. Sklasyfikowany jest kodem ATC L01XX17 (Topotecanum Accord) lub L01CE01 (Topotecan medac). Poniżej przedstawiono szczegółowy opis mechanizmu działania oraz skuteczności klinicznej topotekanu w różnych wskazaniach.¹²

Mechanizm działania

Przeciwnowotworowe działanie topotekanu polega na hamowaniu enzymu topoizomerazy-I, który uczestniczy w procesie replikacji DNA. Enzym ten odpowiada za zmniejszanie napięcia torsyjnego przed poruszającymi się widełkami replikacyjnymi. Topotekan hamuje działanie topoizomerazy-I poprzez stabilizowanie kowalencyjnego kompleksu enzymu i rozdzielonych nici DNA, który stanowi etap pośredni w procesie katalitycznym. Konsekwencją takiego mechanizmu działania jest wywoływanie pęknięć pojedynczych nici DNA związanego z białkiem w komórce.³⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu nawrotowego raka jajnika

W badaniach klinicznych porównujących topotekan z paklitakselem u pacjentek wcześniej leczonych z powodu raka jajnika chemioterapią opartą na pochodnych platyny (n = 112 dla topotekanu i n = 114 dla paklitakselu) wykazano istotną skuteczność kliniczną topotekanu. Odsetek reakcji na leczenie (95% CI) wyniósł 20,5% (13%, 28%) dla topotekanu w porównaniu do 14% (8%, 20%) dla paklitakselu. Mediana czasu do progresji wyniosła 19 tygodni dla topotekanu w porównaniu do 15 tygodni dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,7 [0,6, 1,0]). Mediana czasu przeżycia wyniosła 62 tygodnie dla topotekanu i 53 tygodnie dla paklitakselu (współczynnik ryzyka 0,9 [0,6, 1,3]).⁵⁶

W całościowym programie leczenia raka jajnika (n = 392, wszystkie pacjentki wcześniej leczone cisplatyną lub cisplatyną z paklitakselem) odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wyniósł 16%. Mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi w badaniach klinicznych wyniosła 7,6-11,6 tygodni. U pacjentek opornych na leczenie lub z wznową choroby w ciągu 3 miesięcy po terapii cisplatyną (n = 186), odsetek odpowiedzi wyniósł 10%.⁷⁸

Należy zaznaczyć, że dane te powinny być oceniane w kontekście całościowego profilu bezpieczeństwa produktu leczniczego, szczególnie biorąc pod uwagę znaczącą toksyczność hematologiczną.⁹¹⁰

W dodatkowej retrospektywnej analizie obejmującej 523 pacjentki z wznową raka jajnika zaobserwowano 87 całkowitych lub częściowych odpowiedzi na leczenie, z czego 13 wystąpiło podczas 5. i 6. kursu, a 3 wystąpiły później. Wśród pacjentek, które otrzymały więcej niż 6 kursów chemioterapii, 91% ukończyło badanie zgodnie z planem lub było leczonych do czasu progresji choroby, a tylko u 3% przerwano leczenie z powodu działań niepożądanych.¹¹¹²

Skuteczność kliniczna w leczeniu nawrotowego drobnokomórkowego raka płuca

Badanie 478 (doustny topotekan vs BSC)

W badaniu III fazy (badanie 478) oceniano skuteczność topotekanu podawanego doustnie w połączeniu z najlepszą terapią wspomagającą (BSC – Best Supportive Care) (n = 71) w porównaniu do stosowania wyłącznie BSC (n = 70) u pacjentów z nawrotem choroby po leczeniu pierwszego rzutu. Średni czas do nawrotu od leczenia pierwszego rzutu wynosił 84 dni w grupie pacjentów otrzymujących doustnie topotekan plus BSC i 90 dni w grupie otrzymującej jedynie BSC. W badaniu uczestniczyli pacjenci, u których ponowne leczenie chemioterapią dożylną uznano za nieodpowiednie.¹³¹⁴

W grupie pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC stwierdzono statystycznie istotną poprawę całkowitego czasu przeżycia w porównaniu do grupy otrzymującej tylko BSC (test log-rank p = 0,0104). Nieskorygowany współczynnik ryzyka dla grupy topotekanu doustnego plus BSC w porównaniu do grupy BSC wyniósł 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Mediana czasu przeżycia w grupie leczonej topotekanem plus BSC wyniosła 25,9 tygodni (95% CI: 18,3; 36,1), natomiast w grupie otrzymującej wyłącznie BSC – 13,9 tygodni (95% CI: 11,1; 18,6) (p = 0,0104).¹⁵¹⁶

Samodzielne rejestrowanie objawów dokonywane przez pacjentów bez zaślepienia, w oparciu o skalę oceny objawów, wykazało zgodną tendencję w zakresie złagodzenia objawów u pacjentów otrzymujących topotekan doustnie plus BSC.¹⁷¹⁸

Porównanie doustnego i dożylnego topotekanu (badania 065 i 396)

Przeprowadzono dwa badania kliniczne – badanie II fazy (065) i badanie III fazy (396) – oceniające skuteczność topotekanu podawanego doustnie w porównaniu do topotekanu podawanego dożylnie u pacjentów z nawrotem choroby, który wystąpił ≥ 90 dni po zakończeniu jednego wcześniejszego schematu chemioterapii. Na podstawie samodzielnego raportowania objawów przez pacjentów wykazano, że zarówno doustna, jak i dożylna forma topotekanu wiązały się z podobnym zmniejszeniem nasilenia objawów u pacjentów z wrażliwym na topotekan rakiem drobnokomórkowym płuca.¹⁹²⁰

²¹

Porównanie topotekanu z CAV

W randomizowanym badaniu III fazy porównywano skuteczność topotekanu podawanego dożylnie z kombinacją cyklofosfamidu, doksorubicyny i winkrystyny (CAV) u pacjentów z nawrotowym, wrażliwym na chemioterapię drobnokomórkowym rakiem płuca. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 24,3% w grupie topotekanu w porównaniu do 18,3% w grupie CAV. Mediana czasu do progresji była podobna w obu grupach (odpowiednio 13,3 tygodnia i 12,3 tygodni). Mediana czasu przeżycia wyniosła odpowiednio 25 tygodni dla topotekanu i 24,7 tygodni dla CAV. Współczynnik ryzyka dla przeżycia w grupie otrzymującej topotekan dożylnie względem CAV wyniósł 1,04 (95% CI: 0,78; 1,40).²²

Łączny odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem w badaniach dotyczących pacjentów z nawrotowym rakiem drobnokomórkowym płuca, wrażliwym na chemioterapię pierwszego rzutu (n = 480), wyniósł 20,2%. Mediana czasu przeżycia wyniosła 30,3 tygodnia (95% CI: 27,6; 33,4).²³

W populacji pacjentów z opornym na leczenie rakiem drobnokomórkowym płuca (tych, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie pierwszego rzutu), odsetek odpowiedzi na leczenie topotekanem wynosił 4,0%.²⁴

Skuteczność kliniczna w leczeniu raka szyjki macicy

W randomizowanym badaniu porównawczym III fazy prowadzonym przez Gynecological Oncology Group (GOG 0179) porównywano wyniki leczenia topotekanem w skojarzeniu z cisplatyną (n = 147) z monoterapią cisplatyną (n = 146) u pacjentek z histologicznie potwierdzonym przetrwałym, nawrotowym lub będącym w stadium zaawansowania IVB rakiem szyjki macicy, którego leczenie chirurgiczne i/lub radioterapią uznano za nieodpowiednie. Po korekcie analiz przeprowadzonych w trakcie badania wykazano, że leczenie skojarzeniem topotekanu z cisplatyną w sposób istotny statystycznie poprawia całkowite przeżycie w porównaniu z monoterapią cisplatyną (test log-rank, p = 0,033).²⁵

²⁶

U pacjentek z nawrotem w okresie do 180 dni (n = 39) po chemioterapii z cisplatyną, mediana przeżycia w grupie topotekanu z cisplatyną wynosiła 4,6 miesiąca (95% CI: 2,6; 6,1), zaś w grupie otrzymującej samą cisplatynę wynosiła 4,5 miesiąca (95% CI: 2,9; 9,6), z współczynnikiem ryzyka 1,15 (0,59; 2,23). U pacjentek z nawrotem po upływie 180 dni (n = 102) mediana przeżycia w grupie leczonej topotekanem z cisplatyną wynosiła 9,9 miesiąca (95% CI: 7,0; 12,6), natomiast w grupie otrzymującej samą cisplatynę – 6,3 miesiąca (95% CI: 4,9; 9,5), z współczynnikiem ryzyka 0,75 (0,49; 1,16).²⁷

Skuteczność kliniczna w populacji pediatrycznej

Topotekan był również oceniany w populacji pediatrycznej, jednak dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku w tej grupie wiekowej.²⁸

W otwartym badaniu klinicznym przeprowadzonym u dzieci (n = 108, w wieku od niemowlęctwa do 16 lat) z nawrotowymi lub postępującymi nowotworami o charakterze litych guzów, topotekan podawano w dawce początkowej 2,0 mg/m² pc. w 30-minutowym wlewie przez 5 dni, powtarzając taki schemat co 3 tygodnie przez okres do jednego roku, w zależności od odpowiedzi na leczenie. Leczone nowotwory obejmowały mięsaka Ewinga/prymitywny guz neurektodermalny (PNET), nerwiaka płodowego (neuroblastoma), kostniaka zarodkowego (osteoblastoma) i mięsaka mięśni poprzecznie prążkowanych (rhabdomyosarcoma). Działanie przeciwnowotworowe leku wykazano głównie u pacjentów z nerwiakiem płodowym. Toksyczność topotekanu u pacjentów pediatrycznych z nawrotowymi i opornymi na leczenie guzami litymi była podobna do tej, którą wcześniej obserwowano u osób dorosłych.²⁹

W omawianym badaniu 46 pacjentów (43%) otrzymywało G-CSF w czasie 192 kursów terapii (42,1%), u 65 pacjentów (60%) przetaczano masę erytrocytarną w czasie 139 kursów terapii (30,5%), a u 50 pacjentów (46%) przetaczano koncentrat płytkowy w czasie 159 kursów terapii (34,9%).³⁰

Na podstawie danych dotyczących zahamowania czynności szpiku, będącego działaniem toksycznym ograniczającym wielkość możliwej do zastosowania dawki, w badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u dzieci i młodzieży z opornymi na leczenie guzami litymi, ustalono, że maksymalna tolerowana dawka (MTD) wynosi 2,0 mg/m² pc. na dobę podczas jednoczesnego stosowania G-CSF i 1,4 mg/m² pc./dobę bez stosowania G-CSF.³¹