Właściwości farmakokinetyczne
Topotekan

Właściwości farmakokinetyczne topotekanu

Topotekan, jako substancja aktywna stosowana w lecznictwie onkologicznym, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które zostały dobrze poznane w wielu badaniach klinicznych. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych topotekanu z uwzględnieniem procesów dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także aspektów farmakokinetycznych w szczególnych grupach pacjentów.¹

Dystrybucja topotekanu w organizmie

Po dożylnym podaniu topotekanu w dawkach 0,5 do 1,5 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie, codziennie przez pięć dni, substancja wykazuje wysoki klirens osoczowy wynoszący 62 l/h (SD 22), co odpowiada w przybliżeniu 2/3 przepływu wątrobowego. Topotekan charakteryzuje się również dużą objętością dystrybucji, około 132 l (SD 57) oraz stosunkowo krótkim okresem półtrwania wynoszącym 2-3 godziny.²

Porównanie parametrów farmakokinetycznych nie wykazało żadnych zmian w farmakokinetyce podczas podawania topotekanu przez 5 dni. Pole pod krzywą (AUC) zwiększało się proporcjonalnie do zwiększania się dawki. Po podaniu wielokrotnym dawek dobowych kumulacja topotekanu jest niewielka lub nie następuje. Nie stwierdzono również zmiany farmakokinetyki topotekanu po podaniu wielokrotnym.³

W badaniach nieklinicznych wykazano, że wiązanie topotekanu z białkami osocza jest małe (35%), a dystrybucja pomiędzy komórkami krwi i osoczem jest prawie jednorodna. Te właściwości wskazują na dobrą przenikliwość topotekanu do tkanek.^{4 5}

Metabolizm topotekanu

Eliminacja topotekanu była tylko częściowo badana u ludzi. Głównym mechanizmem eliminacji topotekanu jest hydroliza pierścienia laktonowego do pochodnej karboksylowej o otwartym pierścieniu.^{6 7}

Metabolizm stanowi mniej niż 10% eliminacji topotekanu. W badaniach stwierdzono obecność N-demetylowej pochodnej topotekanu w moczu, osoczu i kale, której aktywność wykazana w badaniach na komórkach jest podobna lub mniejsza od związku macierzystego. Stosunek wielkości pola powierzchni pod krzywą metabolit:związek macierzysty był mniejszy niż 10% zarówno dla całkowitego topotekanu jak i laktonu.⁸

Zarówno metabolit O-glukuronidacji topotekanu jak i N-demetylowa pochodna topotekanu zostały wykryte w moczu.^{9 10}

Badania prowadzone in vitro na mikrosomach wątroby człowieka wykazały powstawanie niewielkiej ilości pochodnej N-demetylowej topotekanu. In vitro topotekan nie hamuje ani ludzkich izoenzymów cytochromu P-450 takich jak: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A lub CYP4A, ani ludzkich enzymów cytoplazmatycznych takich jak dihydropirymidyna czy oksydaza ksantynowa.¹¹

Eliminacja topotekanu

Całkowity odzysk pochodnego materiału topotekanu po podaniu pięciu dobowych dawek topotekanu wynosił 71 do 76% dawki podanej dożylnie. Z tej ilości:¹²

• Około 51% było wydalane w moczu jako całkowity topotekan
• 3% było wydalane w moczu jako N-demetylowa pochodna topotekanu
• 18% stanowiło wydalanie całkowitego topotekanu z kałem
• 1,7% stanowiła pochodna N-demetylowa topotekanu wydalana z kałem

¹³

Ogólnie, N-demetylowa pochodna topotekanu stanowiła średnio mniej niż 7% (zakres 4-9%) całkowitego materiału pochodnego topotekanu wykrywanego w moczu i kale. O-glukuronid topotekanu i N-demetyl-O-glukuronid topotekanu w moczu stanowiły mniej niż 2,0%.¹⁴

Interakcje farmakokinetyczne

Podczas stosowania topotekanu w skojarzeniu z cisplatyną (cisplatyna podawana w dniu 1., topotekan w dniach od 1. do 5.), klirens topotekanu w dniu 5., w porównaniu z dniem 1. był zmniejszony – wynosił 19,1 l/h/m² w porównaniu do 21,3 l/h/m² (n = 9). Ta obserwacja wskazuje na możliwość interakcji farmakokinetycznych między tymi lekami.¹⁵

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (stężenia bilirubiny w surowicy w zakresie od 1,5 do 10,0 mg/dl) obserwowano zmniejszenie wartości klirensu osoczowego topotekanu do około 67% wartości w porównaniu z grupą kontrolną. Okres półtrwania topotekanu był zwiększony o około 30%, natomiast nie obserwowano istotnych zmian w objętości dystrybucji.¹⁶

Istotne jest, że osoczowy klirens całkowitego topotekanu (aktywnej i nieaktywnej postaci) u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby był zmniejszony tylko o około 10% w porównaniu do kontrolnej grupy pacjentów, co wskazuje na mniejszy wpływ na całkowity klirens niż na klirens aktywnej formy.¹⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wartość klirensu osoczowego topotekanu zmieniała się w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• Przy łagodnym zaburzeniu czynności nerek (klirens kreatyniny 41-60 ml/min) klirens osoczowy zmniejszał się do około 67% w porównaniu do grupy kontrolnej
• Objętość dystrybucji była nieznacznie zmniejszona
• Okres półtrwania zwiększał się o 14%

¹⁸

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek osoczowy klirens topotekanu był zmniejszony do 34% wartości w grupie kontrolnej. Dodatkowo, obserwowano znaczące wydłużenie średniego okresu półtrwania z 1,9 do 4,9 godzin.¹⁹

Wpływ wieku i masy ciała

W badaniu populacyjnym analizowano wpływ różnych czynników na farmakokinetykę topotekanu. Wykazano, że czynniki takie jak wiek, masa ciała i wodobrzusze nie miały istotnego wpływu na klirens całkowitego topotekanu (w postaci aktywnej i nieaktywnej).²⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Właściwości farmakokinetyczne topotekanu u dzieci i młodzieży oceniano w dwóch badaniach klinicznych, w których lek podawano w 30-minutowym wlewie przez 5 dni:

1. W pierwszym badaniu stosowano dawki od 1,4 mg/m² pc. do 2,4 mg/m² pc. u różnych grup wiekowych:
   • dzieci (w wieku od 2 do 12 lat; n = 18)
   • młodzież (w wieku od 12 do 16 lat; n = 9)
   • młode osoby dorosłe (w wieku od 16 do 21 lat; n = 9)

   Badanie przeprowadzono u pacjentów z opornymi na leczenie guzami litymi.

2. W drugim badaniu stosowano dawki od 2,0 mg/m² pc. do 5,2 mg/m² pc. u:
   • dzieci (n = 8)
   • młodzieży (n = 3)
   • młodych osób dorosłych (n = 3)

   Badanie przeprowadzono u pacjentów z białaczką.

²¹

W żadnym z tych badań nie stwierdzono widocznych różnic w farmakokinetyce topotekanu pomiędzy badanymi grupami wiekowymi, zarówno u pacjentów z guzami litymi, jak i u pacjentów z białaczką. Należy jednak zaznaczyć, że dostępne dane są zbyt ograniczone, aby na ich podstawie formułować jednoznaczne wnioski dotyczące farmakokinetyki topotekanu w populacji pediatrycznej.²²