Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Toksyna botulinowa

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania toksyny botulinowej

Badania przedkliniczne substancji toksyna botulinowa obejmują szereg aspektów bezpieczeństwa, w tym wpływ na rozrodczość, toksyczność ostrą i przewlekłą, tolerancję miejscową oraz inne parametry istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań przedklinicznych, które dostarczają informacji na temat bezpieczeństwa stosowania toksyny botulinowej typu A.¹

Wpływ na reprodukcję i rozród

W badaniach nad reprodukcją prowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych obserwowano specyficzne efekty po zastosowaniu wysokich dawek toksyny botulinowej. W przypadku szczurów i królików, po podaniu dużych dawek obserwowano ciężką toksyczność u samic w ciąży, której towarzyszyły straty po implantacji jaja.²

Badania przeprowadzone z użyciem produktu Botox wykazały, że po domięśniowym podaniu substancji ciężarnym myszom, szczurom i królikom podczas okresu organogenezy, najwyższa dawka niewywołująca skutków szkodliwych (NOAEL) wynosiła odpowiednio 4, 1 i 0,125 jednostek/kg. Przy większych dawkach obserwowano obniżenie masy ciała płodu i/lub opóźnione kostnienie, a u królików występowały poronienia.³

W badaniach z użyciem produktu Vistabel na modelach zwierzęcych (myszy, szczury, króliki) zaobserwowano embriotoksyczność po zastosowaniu wysokich dawek preparatu, objawiającą się opóźnieniem kostnienia i zmniejszeniem masy ciała płodów.⁴

Co istotne, w badaniach z produktami Azzalure, Botox oraz Vistabel, po podaniu odpowiednich dawek nie obserwowano działań teratogennych u badanych gatunków zwierząt.⁵⁶

W przypadku dawek odpowiadających dawkom 60-100-krotnie większym niż zalecana u ludzi (50 j.) podawanych królikom i szczurom, nie obserwowano toksycznego wpływu na zarodek i płód.⁷

Badania wpływu na płodność wykazały, że u szczurów nastąpiło obniżenie płodności samców i samic, co było związane z ograniczeniem kopulacji wynikającym z paraliżu mięśni po podaniu dużych dawek.⁸ Podobnie, w badaniach z produktem Vistabel, wysokie dawki preparatu podawane szczurom wywoływały działania niepożądane w płodności samców oraz w cyklu estrogenowym i płodności samic.⁹

Toksyczność ostra i przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej prowadzonych na szczurach z użyciem produktu Azzalure, nie wykazano toksyczności układowej po podaniu dawek odpowiadających 75-krotności dawki zalecanej u ludzi (50 j.) podzielonych równomiernie na prawy i lewy mięsień pośladkowy.¹⁰

Badania dotyczące ostrej toksyczności wykazały, że po pojedynczym wstrzyknięciu szczurom mniej niż 50 jednostek produktu Botox na 1 kg masy ciała nie zaobserwowano żadnej toksyczności układowej.¹¹

W badaniach z wykorzystaniem modeli zwierzęcych symulujących niezamierzone wstrzyknięcie, pojedyncza dawka produktu Botox (ok. 7 jednostek/kg) została podana do sterczowej części cewki moczowej i proksymalnej części odbytnicy, pęcherzyka nasiennego i ściany pęcherza moczowego lub do macicy u małp (ok. 3 jednostki/kg) bez niepożądanych skutków klinicznych.¹²

W długoterminowym, trwającym 9 miesięcy badaniu z powtarzanymi dawkami produktu Botox podawanymi do mięśnia wypieracza (4 wstrzyknięcia), opadanie powieki zaobserwowano po dawce 24 jednostki/kg, a umieralność po dawkach ≥ 24 jednostki/kg.¹³

Badania na mięśniach szkieletowych

W badaniach z produktem Botox zaobserwowano degenerację/regenerację włókien mięśniowych w mięśniu szkieletowym u zwierząt, którym podawano dawki co najmniej 24 jednostki/kg. Te zmiany miopatyczne uznawano za wtórne skutki narażenia ogólnoustrojowego. Ponadto zaobserwowano degenerację włókien mięśniowych u jednego zwierzęcia, któremu podano 12 jednostek/kg. W przypadku tego zwierzęcia zmiana chorobowa miała minimalne nasilenie i nie została uznana za powiązaną z jakimikolwiek objawami klinicznymi.¹⁴

Dawka 12 jednostek/kg odpowiadała trzykrotnie większemu narażeniu na Botox niż po zalecanej dawce klinicznej wynoszącej 200 jednostek w przypadku nietrzymania moczu wskutek neurogennej nadczynności mięśnia wypieracza (na podstawie masy ciała człowieka wynoszącej 50 kg).¹⁵

Badania na modelach pediatrycznych

W kontekście stosowania toksyny botulinowej u dzieci, przeprowadzono specjalne badania przedkliniczne. Według danych dotyczących produktu Botox, dawka LD50 podana domięśniowo młodocianym małpom wynosi 39 jednostek/kg.¹⁶

W badaniu, w którym młode szczury otrzymywały domięśniowe iniekcje produktu Botox co dwa tygodnie od 21 dnia po urodzeniu przez 3 miesiące w dawkach 8, 16 lub 24 jednostek/kg, obserwowano zmiany wielkości/geometrii kości związane ze zmniejszoną gęstością kości i masą kostną wtórnymi do nieużywania kończyny, brak skurczów mięśni i zmniejszenie przyrostu masy ciała. Zmiany te były mniej poważne przy najniższej badanej dawce, z oznakami odwracalności przy wszystkich poziomach dawek.¹⁷

Dawka, przy której nie obserwowano działań niepożądanych u młodych zwierząt (8 jednostek/kg), jest podobna do maksymalnej dawki dla dorosłych (400 jednostek) i niższa niż maksymalna dawka u dzieci (340 jednostek) przy przeliczeniu na kg masy ciała.¹⁸

W leczeniu kończyny dolnej pacjentów pediatrycznych maksymalna skumulowana dawka produktu Botox w okresie 3 miesięcy nie powinna zasadniczo przekraczać 6,0 jednostek/kg masy ciała lub 200 jednostek, w zależności od tego, która wartość jest mniejsza.¹⁹

Inne badania bezpieczeństwa

Kompleksowe badania bezpieczeństwa stosowania toksyny botulinowej typu A, obejmujące badania ostrej toksyczności, toksyczności po podaniu wielokrotnym, miejscowej tolerancji, a także badania mutagenności, antygenowości i zgodności z ludzką krwią nie wykazały istotnego ryzyka dla ludzi po podaniu odpowiednich dawek klinicznych.²⁰²¹

Badania tolerancji miejscowej w miejscu wstrzyknięcia, po podaniu klinicznie istotnych dawek produktu Azzalure, nie wykazywały nietypowych miejscowych ani układowych działań niepożądanych.²²

Podsumowując, przedkliniczne badania bezpieczeństwa toksyny botulinowej typu A, zawartej w produktach Azzalure, Botox i Vistabel, wskazują na zadowalający profil bezpieczeństwa przy stosowaniu dawek klinicznych zalecanych u ludzi. Zaobserwowane działania niepożądane występowały głównie przy dawkach wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co daje duży margines bezpieczeństwa przy stosowaniu tych produktów zgodnie z zaleceniami.