Właściwości farmakodynamiczne
Toksyna botulinowa

Właściwości farmakodynamiczne toksyny botulinowej

Toksyna botulinowa typu A należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki zwiotczające mięśnie, działające obwodowo” (kod ATC: M03AX01). Jest to substancja biologicznie czynna produkowana przez bakterie Clostridium botulinum, której główne działanie jest skierowane na połączenia nerwowo-mięśniowe.¹²³

Mechanizm działania

Podstawowe działanie farmakodynamiczne toksyny botulinowej typu A opiera się na chemicznym odnerwieniu leczonych mięśni, co prowadzi do wyraźnego zmniejszenia potencjału czynnościowego mięśni, a w konsekwencji miejscowego ograniczenia działania mięśni lub ich paraliżu.⁴

Mechanizm działania toksyny botulinowej obejmuje następujące etapy:

1. Szybkie wiązanie toksyny ze specyficznymi powierzchniowymi receptorami komórkowymi o wysokim powinowactwie
2. Transport toksyny przez błonę komórkową z udziałem receptorów pośredniczących (na drodze endocytozy)
3. Uwolnienie toksyny do cytozolu
4. Hamowanie uwalniania acetylocholiny w presynaptycznych zakończeniach cholinergicznych nerwów poprzez rozszczepianie struktury SNAP-25 (białka koniecznego do skutecznego łączenia i uwalniania acetylocholiny z pęcherzyków znajdujących się w zakończeniach nerwów)

⁵⁶⁷

Toksyna botulinowa typu A działa jako środek rozluźniający mięśnie poprzez czasowe blokowanie aktywności nerwów w mięśniach. Po wstrzyknięciu blokuje transport neuroprzekaźnika – acetylocholiny – w obrębie złącza nerwowo-mięśniowego, położonego pomiędzy zakończeniem nerwowym a włóknem mięśniowym.⁸

Początek działania i czas utrzymywania się efektu

Kliniczne objawy działania toksyny botulinowej typu A zaczynają pojawiać się w ciągu 2-3 dni po wstrzyknięciu. Maksymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się w 5-6 tygodniu po aplikacji.⁹¹⁰¹¹

Działanie toksyny botulinowej typu A utrzymuje się zwykle przez okres do 12 tygodni po wstrzyknięciu domięśniowym. Po tym czasie połączenie pomiędzy zakończeniami nerwowymi a płytką mięśniową zostaje odtworzone i aktywność mięśniowa powraca.¹²¹³¹⁴

W przypadku wstrzyknięć śródskórnych, gdzie miejscem docelowym są potowe gruczoły ekrynowe, skutek działania może utrzymywać się znacznie dłużej – średnio 7,5 miesięcy po pierwszym wstrzyknięciu, a u 27,5% pacjentów efekt utrzymuje się przez okres 1 roku lub dłużej.¹⁵

Dodatkowe efekty farmakodynamiczne

Poza podstawowym działaniem na złącze nerwowo-mięśniowe, toksyna botulinowa typu A wykazuje również dodatkowe właściwości farmakodynamiczne:

• Wpływ na odczuwanie bólu – zdolność do zmniejszenia indukowanego kapsaicyną bólu i neurogennego stanu zapalnego
• Zwiększanie progu bólowego dla skórnych receptorów ciepła
• Wpływ na drogi aferentne i eferentne w układzie nerwowym

¹⁶

Skuteczność kliniczna toksyny botulinowej w zastosowaniach estetycznych

Skuteczność w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła

Dane kliniczne potwierdzają skuteczność toksyny botulinowej typu A w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. W badaniach klinicznych dotyczących tego wskazania uczestniczyło ponad 4500 pacjentów, z czego około 3800 otrzymało Azzalure, a w przypadku Vistabel badania objęły 537 pacjentów ze zmarszczkami gładzizny czoła.¹⁷¹⁸

W badaniach klinicznych zarówno dla Azzalure jak i Vistabel wykazano, że wstrzyknięcia toksyny botulinowej typu A znacząco zmniejszały nasilenie zmarszczek gładzizny czoła przez okres do 4 miesięcy.¹⁹²⁰

W badaniach z produktem Azzalure trzydzieści dni po wstrzyknięciu w ocenie dokonanej przez badaczy wykazano, że u 90% (273/305) pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie (po maksymalnym zmarszczeniu u pacjentów nie były widoczne żadne lub jedynie łagodne zmarszczki gładzizny czoła) w porównaniu do 3% (4/153) pacjentów leczonych placebo. Pięć miesięcy po wstrzyknięciu, u 17% (32/190) pacjentów leczonych Azzalure odpowiedź na lek utrzymywała się nadal w porównaniu do 1% (1/92) w grupie pacjentów leczonych placebo.²¹

Podobne rezultaty zaobserwowano w badaniach z produktem Vistabel, gdzie 30 dni po wstrzyknięciu badacze stwierdzili, że odpowiedź na leczenie nastąpiła u 80% (325/405) pacjentów leczonych Vistabel (brak lub łagodne nasilenie przy maksymalnym zmarszczeniu brwi), w porównaniu z 3% (4/132) pacjentów leczonych placebo. W tym samym punkcie czasowym 89% (362/405) pacjentów leczonych Vistabel stwierdziło, że nastąpiła u nich umiarkowana lub większa poprawa, w porównaniu z 7% (9/132) pacjentów leczonych placebo.²²

Badania kliniczne wykazały również skuteczność toksyny botulinowej typu A w leczeniu zmarszczek gładzizny czoła w spoczynku. W podgrupie 177 pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zmarszczkami gładzizny czoła w spoczynku, ocena badaczy wykazała, że 71% (125/177) pacjentów leczonych Azzalure uzyskało odpowiedź trzydzieści dni po podaniu leku, w porównaniu do 10% (8/78) pacjentów leczonych placebo.²³

W przypadku preparatu Vistabel 39% (210/537) pacjentów włączonych do badań miało umiarkowane do ciężkich linie gładzizny czoła w spoczynku. Wśród nich 74% (119/161) pacjentów leczonych Vistabel wykazało odpowiedź na leczenie (brak zmarszczek lub zmarszczki o nasileniu łagodnym) 30 dni po wstrzyknięciu, w porównaniu do 20% (10/49) pacjentów leczonych placebo.²⁴

Skuteczność w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki”

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność toksyny botulinowej typu A w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” (zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka). W badaniach stosowano preparaty Azzalure w dawce 30 jednostek Speywood na każdą stronę oraz Vistabel w dawce 24 jednostek.²⁵²⁶

W badaniu klinicznym III fazy z produktem Azzalure wstrzyknięcia istotnie zmniejszały stopień nasilenia zmarszczek w okolicy bocznej kąta oka w porównaniu z placebo (p ≤ 0,001) w 4., 8. i 12. tygodniu (oceniany przez badaczy podczas pełnego uśmiechu). Pierwszorzędowy punkt końcowy oceniany 4 tygodnie po wstrzyknięciu wykazał, że u 47,2% (119/252) pacjentów wystąpiła odpowiedź na leczenie (brak zmarszczek lub łagodne zmarszczki w okolicy bocznego kąta oka podczas pełnego uśmiechu), w porównaniu z 7,2% (6/83) u pacjentów leczonych placebo.²⁷

W badaniach preparatu Vistabel wstrzyknięcia znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych podczas pełnego uśmiechu w porównaniu do placebo (p < 0,001) we wszystkich punktach czasowych przez okres do 5 miesięcy. Według oceny badaczy, odpowiedź na leczenie po 30 dniach (definiowana jako brak lub łagodne nasilenie zmarszczek typu „kurze łapki” widocznych przy pełnym uśmiechu) wystąpiła u 66,7% (148/222) pacjentów leczonych Vistabel w dawce 24 jednostek, w porównaniu do 6,7% (15/223) pacjentów leczonych placebo.<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wstrzyknięcia produktu leczniczego VISTABEL znacząco zmniejszyły nasilenie zmarszczek typu „kurze łapki" widocznych podczas pełnego uśmiechu w porównaniu do placebo, we wszystkich punktach czasowych (p 28

Badania wykazały również skuteczność toksyny botulinowej w leczeniu zmarszczek typu „kurze łapki” w spoczynku. W badaniu z produktem Vistabel u 75% (189/252) pacjentów leczonych wystąpiła poprawa o co najmniej 1 stopień podczas pełnego uśmiechu 4 tygodnie po wstrzyknięciu, w porównaniu z 19% (16/83) pacjentów leczonych placebo.²⁹

Skuteczność w leczeniu zmarszczek poziomych czoła

Badania kliniczne wykazały również skuteczność toksyny botulinowej typu A w leczeniu zmarszczek poziomych czoła. Do badań włączono 822 pacjentów ze zmarszczkami poziomymi czoła i zmarszczkami gładzizny czoła o nasileniu umiarkowanym lub ciężkim, występującymi osobno lub jednocześnie ze zmarszczkami typu „kurze łapki”.³⁰

W badaniach preparatu Vistabel w dawce 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła i 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) 30 dni po wstrzyknięciu osiągnięto wysoki odsetek odpowiedzi w zakresie zmniejszenia nasilenia zmarszczek poziomych czoła przy maksymalnym napięciu – 94,8% (184/194) pacjentów w badaniu 191622-142 oraz 90,5% (201/222) pacjentów w badaniu 191622-143, w porównaniu z odpowiednio 1,7% (1/60) i 2,7% (3/111) pacjentów leczonych placebo.³¹

Badania wykazały również skuteczność toksyny botulinowej w leczeniu zmarszczek poziomych czoła w spoczynku. W badaniu z preparatem Vistabel zaobserwowano wysoki odsetek odpowiedzi w zakresie poprawy co najmniej o 1 stopień nasilenia zmarszczek poziomych czoła w spoczynku – 86,2% (162/188) pacjentów w badaniu 191622-142 oraz 84,1% (185/220) pacjentów w badaniu 191622-143, w porównaniu z odpowiednio 22,4% (13/58) i 15,9% (17/107) pacjentów leczonych placebo.³²

Skuteczność jednoczesnego leczenia kilku obszarów twarzy

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność jednoczesnego leczenia kilku obszarów twarzy toksyną botulinową typu A. W badaniu 191622-143 z produktem Vistabel w dawce 64 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła, 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła i 24 jednostki na zmarszczki typu „kurze łapki”) 30 dni po wstrzyknięciu osiągnięto wysoki odsetek odpowiedzi w leczeniu zmarszczek poziomych czoła – 93,6% (220/235) pacjentów, w porównaniu z 2,7% (3/111) pacjentów leczonych placebo.³³

W tym samym badaniu zaobserwowano również wysoki odsetek odpowiedzi na jednoczesne leczenie wszystkich trzech obszarów twarzy (zmarszczki poziome czoła, zmarszczki gładzizny czoła oraz zmarszczki typu „kurze łapki”) – 56,6% (133/235) pacjentów, w porównaniu z 0,9% (1/111) pacjentów leczonych placebo.³⁴

Skuteczność długoterminowa przy wielokrotnym stosowaniu

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność toksyny botulinowej typu A przy wielokrotnym stosowaniu w leczeniu zmarszczek twarzy.

Zmarszczki gładzizny czoła – skuteczność długoterminowa

W długoterminowym, otwartym badaniu fazy III z produktem Azzalure obejmującym wielokrotne podanie dawki leku wykazano, że mediana czasu do wystąpienia odpowiedzi wynosząca 3 dni była utrzymana w ponownych cyklach stosowania leku. Odsetek pacjentów z odpowiedzią przy maksymalnym zmarszczeniu określony przez badacza po 30 dniach utrzymywał się podczas kolejnych cykli leczenia, wynosząc od 80% do 91% podczas 5 cykli.³⁵

Odsetek pacjentów z odpowiedzią wśród pacjentów ze zmarszczkami gładzizny czoła w spoczynku podczas kolejnych cykli podawania leku był zgodny z badaniami obejmującymi podanie jednej dawki i wynosił 56% – 74% pacjentów leczonych Azzalure.³⁶

Zmarszczki typu „kurze łapki” – skuteczność długoterminowa

W przedłużeniu III fazy badania klinicznego prowadzonego metodą otwartej próby z produktem Azzalure 315 pacjentów mogło być leczonych jednocześnie we wskazaniu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka oraz zmarszczek gładzizny czoła. Pacjenci leczeni Azzalure w podwójnie ślepych i otwartych fazach badania klinicznego III fazy otrzymali 3 cykle leczenia (mediana) zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka. Wyniki wykazały, że w przypadku wielokrotnego wstrzyknięcia skuteczność utrzymuje się przez okres jednego roku.³⁷

Badanie poziomu satysfakcji pacjentów przeprowadzone po pierwszym cyklu leczenia produktem Azzalure wykazało, że 65,5% pacjentów było bardzo zadowolonych lub zadowolonych z wyglądu zmarszczek w okolicy bocznego kąta oka po 4 tygodniach. Odsetek ten wzrósł do 89,0% po drugim cyklu leczenia (w 16. tygodniu) i utrzymywał się na poziomie 84,7% po kolejnych cyklach leczenia (w 52. tygodniu).³⁸

Zmarszczki poziome czoła – skuteczność długoterminowa

W ciągu 1 roku badań klinicznych z produktem Vistabel łącznie 116 i 150 pacjentów otrzymało 3 cykle leczenia składające się z odpowiednio 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) oraz 64 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła, 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła oraz 24 jednostki na zmarszczki typu „kurze łapki”). Odsetek odpowiedzi w przypadku poprawy nasilenia zmarszczek poziomych czoła był podobny we wszystkich cyklach leczenia.³⁹

Satysfakcja pacjentów i wpływ psychologiczny leczenia

Badania kliniczne wykazały wysoki poziom satysfakcji pacjentów z leczenia toksyną botulinową typu A oraz korzystny wpływ psychologiczny.

Poprawa jakości życia

W badaniach z produktem Vistabel za pomocą kwestionariusza wyników leczenia zmarszczek twarzy (FLO-11) wykazano poprawę w samoocenie wieku i atrakcyjności pacjentów po podaniu produktu leczniczego w porównaniu do placebo (p < 0,001). Podobne wyniki uzyskano w badaniach dotyczących zmarszczek poziomych czoła, gdzie zaobserwowano poprawę postrzegania zmarszczek, samooceny wieku pacjentów oraz stopnia atrakcyjności.<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Zaobserwowano poprawę w samoocenie wieku i atrakcyjności pacjentów po podaniu produktu leczniczego VISTABEL (24 jednostki i 44 jednostki) w porównaniu do placebo stosując kwestionariusz wyników leczenia zmarszczek twarzy (ang. Facial Line Outcomes – FLO-11) w dniu 30 pierwszorzędowego punktu czasowego oraz we wszystkich kolejnych punktach czasowych w obu badaniach głównych (p < 0,001). […] W badaniach 191622-142 oraz 191622-143, w pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 30 dni, za pomocą kwestionariusza FLO-11 wykazano poprawę postrzegania zmarszczek poziomych czoła, samooceny wieku pacjentów oraz stopnia atrakcyjności u znacznie (p 40

Na podstawie kwestionariusza zadowolenia z nasilenia zmarszczek na twarzy (FLSQ) ustalono, że duży odsetek pacjentów leczonych produktem Vistabel (78,1% w badaniu 191622-142 oraz 62,7% w badaniu 191622-143) zgłaszał poprawę stanu związanego z wyglądem oraz stanu emocjonalnego. Poprawa ta obejmowała kwestie dotyczące poczucia bycia starszym niż w rzeczywistości, negatywnej samooceny, zmęczonego wyglądu, uczucia bycia nieszczęśliwym oraz zezłoszczonego wyglądu.<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Na podstawie kwestionariusza zadowolenia z nasilenia zmarszczek na twarzy (ang. Facial Lines Satisfaction Questionnaire – FLSQ) ustalono, że 78,1% (150/192) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 62,7% (138/220) pacjentów w Badaniu 191622-143 otrzymujących produkt leczniczy VISTABEL w dawce 40 jednostek (20 jednostek na zmarszczki poziome czoła oraz 20 jednostek na zmarszczki gładzizny czoła) zgłaszało poprawę stanu związanego z wyglądem oraz stanu emocjonalnego (definiowanych jako kwestie dotyczące poczucia bycia starszym, niż się jest w rzeczywistości, negatywnej samooceny, zmęczonego wyglądu, uczucia bycia nieszczęśliwym, zezłoszczonego wyglądu) w porównaniu do pacjentów leczonych placebo – 19,0% (11/58) w Badaniu 191622-142 oraz 18,9% (21/111) w Badaniu 191622-143 w 30. dniu (p 41

Zadowolenie pacjentów

Poziom zadowolenia pacjentów z leczenia toksyną botulinową typu A jest bardzo wysoki. W badaniach z produktem Vistabel 90,2% (174/193) pacjentów w badaniu 191622-142 oraz 79,2% (175/221) lub 86,4% (203/235) pacjentów w badaniu 191622-143 zgłaszało, że byli „bardzo zadowoleni” lub „przeważnie zadowoleni” z leczenia w 60. dniu, w porównaniu do bardzo niskiego odsetka zadowolonych pacjentów w grupie placebo (1,7% i 3,6%).<sup data-drug="Vistabel" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszorzędowym punkcie czasowym wynoszącym 60 dni w tym samym kwestionariuszu FLSQ 90,2% (174/193) pacjentów w Badaniu 191622-142 oraz 79,2% (175/221, 40 jednostek) pacjentów lub 86,4% (203/235, 64 jednostki) w Badaniu 191622-143 zgłaszało, że byli „bardzo zadowoleni"/„przeważnie zadowoleni" ze stosowania 40 jednostek lub 64 jednostek produktu leczniczego VISTABEL w porównaniu do pacjentów leczonych placebo (1,7% [1/58], 3,6% [4/110] odpowiednio w Badaniu 191622-142 oraz 191622-143) (p 42

Immunogenność

Badania kliniczne nie wykazały wytwarzania przeciwciał neutralizujących toksynę botulinową typu A po wielokrotnym stosowaniu. W badaniach z produktem Azzalure u 916 pacjentów (517 pacjentów otrzymujących dawkę 24 jednostki oraz 399 pacjentów otrzymujących 44 jednostki) leczonych za pomocą tego preparatu, u żadnego z nich nie stwierdzono wytworzenia przeciwciał neutralizujących.⁴³⁴⁴

Skuteczność w zależności od wieku pacjentów

Badania kliniczne dostarczyły ograniczonych danych dotyczących skuteczności toksyny botulinowej typu A u pacjentów w starszym wieku. W badaniach z produktem Vistabel dotyczących zmarszczek gładzizny czoła jedynie 6,0% (32/537) pacjentów miało powyżej 65 lat, a wyniki skuteczności uzyskane w tej populacji były gorsze.⁴⁵

W badaniach dotyczących zmarszczek typu „kurze łapki” jedynie 3,9% pacjentów (53/1362) było w wieku powyżej 65 lat. W tej grupie wiekowej odsetek odpowiedzi wynosił 36% (w dniu 30) dla produktu Vistabel. Analiza metodą grup wiekowych ≤ 50 lat i > 50 lat wykazała, że odpowiedź na leczenie w grupie pacjentów w wieku > 50 lat była mniejsza niż w grupie pacjentów w wieku ≤ 50 lat (wynosząc odpowiednio 42% i 71,2%). ^{50 lat wykazała statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo. W ocenie badaczy, odpowiedź na leczenie po podaniu produktu Vistabel w dawce 24 jednostki, w grupie pacjentów w wieku > 50 lat była mniejsza niż w grupie pacjentów w wieku ≤ 50 lat (wynosząc odpowiednio 42% i 71,2%).”>46}

Podobnie w badaniach dotyczących zmarszczek poziomych czoła jedynie 3,7% (22/587) pacjentów stanowiły osoby powyżej 65. roku życia. W ocenie badacza pacjenci w tej grupie wiekowej osiągali odpowiedź na leczenie produktem Vistabel na poziomie 86,7% (13/15) (w 30. dniu), w porównaniu do odpowiedzi na leczenie placebo na poziomie 28,6% (2/7).⁴⁷