Właściwości farmakodynamiczne
Tiotepa

Mechanizm działania tiotepy

Tiotepa to wieloczynny środek cytotoksyczny należący do grupy leków alkilujących (kod ATC: L01AC01), związany pod względem chemicznym i farmakologicznym z iperytem azotowym. Substancja ta wykazuje działanie radiomimetyczne, które zachodzi poprzez uwalnianie rodników imin etylenowych. Proces ten prowadzi do uszkodzenia DNA komórek nowotworowych przez alkilację guaniny w pozycji N-7, rozerwanie wiązania między podstawą purynową a cukrem oraz uwolnienie alkilowanej guaniny.¹

Jako środek alkilujący, tiotepa wywołuje największe zahamowanie wzrostu komórek nowotworowych in vitro przy relatywnie niewielkim zwiększeniu stężenia produktu leczniczego. Istotną cechą farmakodynamiczną tiotepy jest brak toksyczności pozaszpikowej pomimo zwiększania dawki powyżej dawki mielotoksycznej, co stanowi podstawę jej szerokiego zastosowania w schematach leczenia kondycjonującego przed przeszczepieniami komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT).²

Zastosowanie kliniczne w schematach leczenia kondycjonującego

Podstawowym zastosowaniem tiotepy jest leczenie kondycjonujące przed przeszczepieniem komórek macierzystych układu krwiotwórczego (HPCT). W kontekście autologicznego przeszczepienia, tiotepa prowadzi do ablacji szpiku, a jej toksyczność ograniczająca dawkę umożliwia znaczące zwiększanie dawki podczas infuzji autologicznych komórek macierzystych. W przypadku allogenicznego HPCT, leczenie kondycjonujące z wykorzystaniem tiotepy powoduje immunosupresję i ablację szpiku w stopniu wystarczającym do zapobiegania odrzuceniu przeszczepu. Dzięki silnym właściwościom mieloablacyjnym, tiotepa wzmacnia immunosupresję i ablację szpiku kostnego biorcy, co umacnia przyjęcie przeszczepu, kompensując jednocześnie utratę efektu przeszczep przeciwko białaczce (GvL) związanego z chorobą przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD).³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Autologiczny HPCT u dorosłych pacjentów

Choroby układu krwiotwórczego

Skuteczność tiotepy w schematach leczenia kondycjonującego przed autologicznym HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego została potwierdzona licznymi badaniami klinicznymi. Kluczowe parametry skuteczności obejmują:⁴

• Potwierdzony mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę
• Przeżycie wolne od choroby (DFS) wynoszące 43% po pięciu latach
• Odsetek nawrotów niższy niż 60% po ponad roku, a w niektórych schematach leczenia nawet poniżej 60% po pięciu latach
• Ogólne przeżycie (OS) wynoszące od 29% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 22 do 63 miesięcy

⁵

Profil bezpieczeństwa tiotepy w autologicznym HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami hematologicznymi charakteryzuje się akceptowalnym poziomem śmiertelności. Śmiertelność związana z leczeniem (RRM) wynosi 2,5%–29%, natomiast śmiertelność związana z przeszczepem (TRM) mieści się w zakresie od 0% do 21% po roku.⁶

Guzy lite

W przypadku dorosłych pacjentów z guzami litymi poddawanych autologicznemu HPCT, tiotepa również wykazuje istotną skuteczność kliniczną:⁷

• Potwierdzony mieloablacyjny wpływ leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę
• Skuteczność potwierdzona obserwacją przeżycia wolnego od choroby (DFS) w okresach dłuższych niż 1 rok
• Odsetek nawrotów poniżej 60% po ponad roku, z korzystnymi wartościami 35% i 45% nawrotów odpowiednio po 5 i 6 latach
• Ogólne przeżycie (OS) wynoszące od 30% do 87% w okresie obserwacji trwającym od 11,7 do 87 miesięcy

⁸

Profil bezpieczeństwa tiotepy w tej grupie pacjentów charakteryzuje się niską śmiertelnością związaną z leczeniem (RRM: 0-2%) oraz niską śmiertelnością związaną z przeszczepem (TRM: 0-7,4%), co potwierdza bezpieczeństwo stosowania tiotepy w kondycjonowaniu przed autologicznym HPCT u dorosłych pacjentów z guzami litymi.⁹

Allogeniczny HPCT u dorosłych pacjentów

Choroby układu krwiotwórczego

W przypadku allogenicznego HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami układu krwiotwórczego, skuteczność tiotepy potwierdza:¹⁰

• Wysoki odsetek udanych przeszczepów (92-100%) z przyjęciem przeszczepu w spodziewanym czasie
• Niski odsetek występowania ostrej GVHD w stopniu III-IV (4-24%)
• Przeżycie wolne od choroby (DFS) potwierdzone w okresie obserwacji dłuższym niż 1 rok i trwającym do 5 lat
• Odsetek nawrotów niższy niż 40%, w niektórych przypadkach utrzymujący się poniżej tego poziomu również po 5 i 10 latach
• Ogólne przeżycie (OS) w zakresie od 31% do 81% w okresie obserwacji trwającym od 7,3 do 120 miesięcy

¹¹

Bezpieczeństwo stosowania tiotepy w allogenicznym HPCT u dorosłych pacjentów z chorobami hematologicznymi potwierdzone jest niskimi wartościami śmiertelności związanej z leczeniem (RRM) i śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM).¹²

Autologiczny HPCT u dzieci i młodzieży

Guzy lite

Skuteczność tiotepy w schematach leczenia kondycjonującego przed autologicznym HPCT u dzieci i młodzieży z guzami litymi została potwierdzona następującymi parametrami:¹³

• Przeszczepy wykonano we wszystkich zgłoszonych przypadkach leczenia kondycjonującego zawierającego tiotepę
• Przeżycie wolne od choroby (DFS) w zakresie od 46% do 70% w okresie obserwacji trwającym od 36 do 57 miesięcy
• Odsetek nawrotów w zakresie od 33% do 57% po 12-57 miesiącach obserwacji
• Ogólne przeżycie (OS) wynoszące od 17% do 84% w okresie obserwacji od 12,3 do 99,6 miesiąca

¹⁴

Należy podkreślić, że osiągnięte wyniki są szczególnie istotne, biorąc pod uwagę, że wszyscy pacjenci byli leczeni z powodu guzów litych wysokiego ryzyka. Bezpieczeństwo stosowania tiotepy w tej grupie pacjentów potwierdzają wartości śmiertelności związanej z leczeniem (RRM: 0-26,7%) i śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM: 0-18%).¹⁵

Allogeniczny HPCT u dzieci i młodzieży

Choroby układu krwiotwórczego

Skuteczność tiotepy w schematach leczenia kondycjonującego przed allogenicznym HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami układu krwiotwórczego jest potwierdzona następującymi wynikami:¹⁶

• Wysoka skuteczność przeszczepienia sięgająca 96-100% we wszystkich ocenianych schematach
• Poprawa hematologiczna występująca w oczekiwanym czasie
• Przeżycie wolne od choroby (DFS) na poziomie 40-75% w okresach obserwacji dłuższych niż 1 rok
• Odsetek nawrotów w zakresie od 15% do 44%
• Ogólne przeżycie (OS) wynoszące od 50% do 100% w okresie obserwacji od 9,4 do 121 miesięcy

¹⁷

Bezpieczeństwo stosowania tiotepy w allogenicznym HPCT u dzieci i młodzieży z chorobami hematologicznymi potwierdzają niskie wartości śmiertelności związanej z leczeniem (RRM: 0-2,5%) oraz akceptowalne poziomy śmiertelności związanej z przeszczepem (TRM: 0-30%).¹⁸

Zestawienie kluczowych właściwości farmakodynamicznych tiotepy