Właściwości farmakodynamiczne
Temozolomid

Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki przeciwnowotworowe – inne leki alkilujące, sklasyfikowanej pod kodem ATC: L01A X03. Jest to substancja czynna stosowana w leczeniu nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, występująca w postaci kapsułek twardych o różnych mocach (5 mg, 20 mg, 100 mg, 140 mg, 180 mg i 250 mg).¹²

Mechanizm działania temozolomidu

Temozolomid jest triazenem, który w fizjologicznym pH ulega szybkiej chemicznej przemianie do aktywnego metabolitu – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowo z alkilacji w pozycji N7. Działanie cytotoksyczne powoduje uszkodzenia, które prawdopodobnie obejmują błędną naprawę adduktów metylowych w DNA komórek nowotworowych.³⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Kluczowe badanie kliniczne dotyczące skuteczności temozolomidu w nowo zdiagnozowanym gleju wielopostaciowym przeprowadzono na grupie 573 pacjentów, których randomizowano do dwóch grup:

• Grupa otrzymująca temozolomid i radioterapię (n=287)
• Grupa otrzymująca wyłącznie radioterapię (n=286)

⁵⁶

Schemat leczenia w grupie otrzymującej temozolomid obejmował dwie fazy:

• Faza skojarzona z radioterapią: temozolomid w dawce 75 mg/m² pc. przyjmowany raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), zaczynając od pierwszego dnia radioterapii do czasu jej zakończenia.
• Faza monoterapii: rozpoczynana 4 tygodnie po zakończeniu radioterapii; temozolomid w dawce 150-200 mg/m² pc. podawany od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli.

⁷⁸

Podczas terapii skojarzonej temozolomidem i radioterapią niezbędne było stosowanie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁹¹⁰

W okresie obserwacji po zakończeniu badania, temozolomid podawano jako leczenie ratunkowe:

• 161 pacjentom (57%) z 282 pacjentów z grupy samej radioterapii
• 62 pacjentom (22%) z 277 pacjentów z grupy terapii skojarzonej

¹¹¹²

Wyniki badania klinicznego w nowo zdiagnozowanym gleju wielopostaciowym

Analiza wyników badania wykazała:

• Współczynnik ryzyka (HR) dla ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (95% CI: 1,33-1,91) z wartością p < 0,0001 w teście log-rank na korzyść grupy otrzymującej temozolomid.
• Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej wynosiło 26% w grupie temozolomidu z radioterapią w porównaniu do 10% w grupie samej radioterapii.

<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) dotyczący ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z log-rank p 13<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 14

Zastosowanie schematu skojarzonego temozolomidu z radioterapią, a następnie monoterapii temozolomidem u pacjentów z nowo zdiagnozowanym glejakiem wielopostaciowym spowodowało statystycznie istotne zwiększenie ogólnego czasu przeżycia w porównaniu do zastosowania wyłącznie radioterapii.¹⁵¹⁶

Należy jednak zwrócić uwagę, że wyniki badania nie były jednorodne we wszystkich podgrupach. W podgrupie pacjentów w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70), zarówno ogólny czas przeżycia, jak i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu ramionach badania. Nie stwierdzono jednak nieakceptowalnego ryzyka w tej populacji pacjentów.¹⁷¹⁸

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Dane dotyczące skuteczności klinicznej temozolomidu u pacjentów z glejakiem wielopostaciowym wykazującym progresję lub wznowę po zabiegu chirurgicznym i radioterapii (KPS ≥ 70) pochodzą z dwóch badań klinicznych z doustnym podawaniem leku:

• Badanie nieporównawcze – przeprowadzone w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)
• Badanie randomizowane z grupą kontrolną przyjmującą prokarbazynę – przeprowadzone w grupie 225 pacjentów (67% poddanych wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)

¹⁹²⁰

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był wolny od progresji czas przeżycia (PFS), określany na podstawie analizy obrazowania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub na podstawie pogorszenia objawów neurologicznych.²¹²²

Wyniki badania nieporównawczego

W badaniu nieporównawczym uzyskano następujące wyniki:

• PFS po 6 miesiącach: 19%
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na podstawie MRI: 8%

²³²⁴

Wyniki badania randomizowanego z aktywną kontrolą

W badaniu randomizowanym porównującym temozolomid z prokarbazyną zaobserwowano:

• PFS po 6 miesiącach: 21% dla temozolomidu vs 8% dla prokarbazyny (p = 0,008)
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)
• Mediana przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% w grupie temozolomidu vs 44% w grupie prokarbazyny (p = 0,019)

²⁵²⁶

U pacjentów wcześniej leczonych chemioterapią korzystny efekt temozolomidu obserwowano szczególnie gdy KPS wynosił ≥ 80.²⁷²⁸

Temozolomid wykazywał również przewagę nad prokarbazyną w zakresie czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek o co najmniej 30 punktów). Mediany czasów do progresji według tych kryteriów były o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższe dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (p < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Fair-Med" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego, wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub spadek, o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (log rank p = 29<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 30

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność i bezpieczeństwo doustnego stosowania temozolomidu u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym przy pierwszej wznowie oceniano w wieloośrodkowych, prospektywnych badaniach II fazy. Uzyskano następujące wyniki:

• PFS po 6 miesiącach: 46%
• Mediana wolnego od progresji czasu przeżycia: 5,4 miesiąca
• Mediana ogólnego czasu przeżycia: 14,6 miesiąca
• Ogólny stopień odpowiedzi na leczenie w populacji ITT (n=162): 35% (13 odpowiedzi całkowitych i 43 odpowiedzi częściowych)
• Stabilizacja choroby: u 43 pacjentów
• Wolny od objawów czas przeżycia po 6 miesiącach: 44%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od objawów: 4,6 miesiąca

³¹³²

Dla populacji dobranej pod względem histologicznym wyniki dotyczące skuteczności były podobne. Istotnym aspektem oceny była korelacja między uzyskaniem potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi lub utrzymaniem stanu wolnego od progresji a utrzymaniem jakości życia lub jej poprawą.³³³⁴

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był badany również w populacji pediatrycznej. W badaniach klinicznych podawano go doustnie przez 5 dni co 28 dni dzieciom w wieku 3-18 lat z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. Tolerancja leczenia temozolomidem w tej grupie wiekowej była podobna jak u dorosłych pacjentów.³⁵³⁶