Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sulfasalazyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sulfasalazyny

Dostępne dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania sulfasalazyny obejmują badania toksyczności ostrej, potencjału kancerogennego, mutagenności oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki poszczególnych badań eksperymentalnych, które stanowią istotną podstawę do oceny profilu bezpieczeństwa tego leku.¹

Toksyczność ostra

Przeprowadzone badania toksyczności ostrej wykazały, że sulfasalazyna praktycznie nie wykazuje działania toksycznego u myszy i szczurów. Wartość LD50 (medialna dawka śmiertelna) po podaniu doustnym u szczurów wynosi 12500 mg/kg masy ciała, co wskazuje na relatywnie niską toksyczność ostrego podania leku.²

Potencjał kancerogenny

Szczegółowe dwuletnie badania kancerogenności przeprowadzono na samcach i samicach szczurów F344/N oraz myszy B6C3F1. W badaniach tych sulfasalazynę podawano zwierzętom w zróżnicowanych dawkach:³

U szczurów zastosowano następujące dawki:

• 84 mg/kg/dzień (496 mg/m²)
• 168 mg/kg/dzień (991 mg/m²)
• 337,5 mg/kg/dzień (1991 mg/m²)

⁴

W trakcie tych badań zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania brodawczaka z nabłonka przejściowego błony śluzowej pęcherza moczowego u samców szczurów. Dodatkowo, u samic szczurów otrzymujących najwyższą dawkę 337,5 mg/kg, u dwóch osobników (4%) zaobserwowano rozwój brodawczaka z nabłonka przejściowego nerki. Co istotne, zwiększenie częstości występowania nowotworów pęcherza moczowego i nerki u szczurów było powiązane ze zwiększonym tworzeniem kamieni nerkowych oraz rozrostem komórek nabłonka przejściowego.⁵

W badaniach na myszach zastosowano znacznie wyższe dawki sulfasalazyny:

• 675 mg/kg/dzień (2025 mg/m²)
• 1350 mg/kg/dzień (4050 mg/m²)
• 2700 mg/kg/dzień (8100 mg/m²)

⁶

Podczas tych badań stwierdzono, że występowanie gruczolaka wątrobowokomórkowego u samców i samic myszy było znacząco częstsze niż u zwierząt kontrolnych dla wszystkich badanych dawek.⁷

Ponadto, długotrwałe podawanie sulfonamidów (grupa leków, do której należy sulfasalazyna) szczurom doprowadzało do zmian złośliwych w tarczycy. Podobny rakotwórczy potencjał sulfonamidów stwierdzono również w badaniach na myszach.⁸

Potencjał mutagenny

Sulfasalazyna została przebadana pod kątem potencjału mutagennego w różnych modelach eksperymentalnych. W teście odwróconej mutacji u bakterii (test Amesa) oraz w teście na komórkach chłoniaka u myszy L51784 w genie HGPRT substancja nie wykazała działania mutagennego.⁹

Jednakże w innych testach uzyskano niejednoznaczne wyniki mutagenne, w tym w:

• teście na mikrojądrach u myszy
• teście na szpiku kostnym u szczurów
• teście na obwodowych krwinkach czerwonych u myszy
• teście wymiany chromatyd siostrzanych
• teście aberracji chromosomowej
• teście mikrojądrowym w limfocytach uzyskanych od człowieka

¹⁰

W badaniach in vitro stwierdzono, że sulfasalazyna może uszkadzać chromosomy w ludzkich limfocytach. Analiza mechanizmu tego zjawiska sugeruje, że do uszkodzenia chromosomów dochodzi prawdopodobnie w wczesnej fazie G1 podziału mitotycznego komórek.¹¹

Wpływ na reprodukcję

W przeprowadzonych badaniach reprodukcyjnych na szczurach po zastosowaniu sulfasalazyny w dawce 800 mg/kg/dzień (4800 mg/m²) obserwowano zaburzenia płodności u samców szczurów.¹² Podobne wyniki uzyskano w badaniach płodności na szczurach i królikach, gdzie stwierdzono słabszą płodność u samców, którym podawano lek w dawkach 6-krotnie wyższych od dawki zwykle stosowanej u ludzi.¹³

Należy zauważyć, że u ludzi opisano przypadki oligospermii i niepłodności u mężczyzn leczonych sulfasalazyną. Dane kliniczne sugerują, że zakończenie stosowania produktu leczniczego wydaje się odwracać ten efekt.¹⁴