Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rysperydon

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania rysperydonu: Toksyczność przewlekła

W badaniach dotyczących (pod)przewlekłej toksyczności, przeprowadzonych na niedojrzałych płciowo szczurach i psach, zaobserwowano zależne od dawki działanie rysperydonu na gruczoły piersiowe i układ rozrodczy u samców i samic. Działania te wynikały ze zwiększonych stężeń prolaktyny w surowicy krwi, na skutek zablokowania receptora dopaminergicznego D₂ przez rysperydon.^{1 2}

Ponadto badania na kulturach tkankowych sugerują, że rozwój komórek w guzach piersi u ludzi może być stymulowany przez prolaktynę, co potwierdza mechanizm działania prolaktynozależny.^{3 4}

Wpływ na rozród i potomstwo

W badaniach teratogenności rysperydon nie wykazywał działania teratogennego na płód u szczurów i królików.^{5 6}

W badaniach nad wpływem rysperydonu na rozmnażanie u szczurów, zaobserwowano następujące działania niepożądane:

• Zaburzenia zachowań rodziców podczas kojarzenia się w pary⁷
• Zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa⁸
• Obniżenie przeżywalności potomstwa⁹

¹⁰

U szczurów ekspozycja na rysperydon w okresie płodowym wiązała się z deficytami funkcji poznawczych u zwierząt dorosłych.^{11 12}

Należy również podkreślić, że inne leki będące antagonistami dopaminy, podane ciężarnym zwierzętom, negatywnie oddziaływały na uczenie się i rozwój motoryczny potomstwa.^{13 14}

Badania toksykologiczne na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych przeprowadzanych na młodych szczurach stwierdzano zwiększoną śmiertelność i opóźnienie rozwoju u ich potomstwa.^{15 16}

W 40-tygodniowym badaniu zaobserwowano opóźnienie dojrzewania płciowego u młodych psów.^{17 18}

Na podstawie pola pod krzywą (AUC) nie stwierdzono zaburzenia wzrostu kości długich u psów przy narażeniu 3,6 razy większym od maksymalnej ekspozycji u młodzieży (1,5 mg/dobę), natomiast przy ekspozycji 15 razy większej od maksymalnej ekspozycji na lek u ludzi, zaobserwowano wpływ na kości długie i dojrzewanie płciowe.^{19 20}

Badania genotoksyczności

Rysperydon został poddany szeregowi testów oceniających jego potencjał genotoksyczny. Badania wykazały, że substancja nie posiada działania genotoksycznego.^{21 22 23}

Badania rakotwórcze

W badaniach dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego rysperydonu, przeprowadzonych na szczurach i myszach, obserwowano zwiększoną częstość występowania następujących zmian nowotworowych:

• Powiększenie gruczolaka przysadki (u myszy)²⁴
• Powiększenie gruczolaka trzustki (u szczurów)²⁵
• Powiększenie gruczolaka gruczołów mlecznych (u obu gatunków)²⁶

²⁷

Guzy te można powiązać z przedłużającym się antagonizmem rysperydonu względem receptora D₂ i hiperprolaktynemią.^{28 29}

Znaczenie tych obserwacji dotyczących gryzoni dla ryzyka stosowania leku u ludzi jest nieznane, co podkreśla ograniczenia ekstrapolacji wyników badań na zwierzętach na populację ludzką.^{30 31}

Badania na szczurach szczepu Wistar

W badaniu działania rakotwórczego na szczurach szczepu Wistar (podszczep Hannover) po podaniu domięśniowym rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu (w dawkach 5 lub 40 mg/kg mc./2 tygodnie), zaobserwowano istotne zmiany:

• W dawce 40 mg/kg mc. obserwowano większą częstość hormonalnie czynnych guzów trzustki, przysadki mózgowej i rdzenia nadnerczy³²
• Po podaniu w dawkach 5 lub 40 mg/kg mc. stwierdzono występowanie guzów gruczołów sutkowych³³

U samców szczura, którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, występowały również gruczolaki cewkowe nerek.³⁴

Mechanizm powstawania nowotworów nerek u samców szczurów szczepu Wistar (podszczep Hannover), którym podawano rysperydon w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, nie jest znany.³⁵ Co istotne, wzrost częstości nowotworów nerek wywołanych terapią nie został potwierdzony w badaniach rakotwórczości po podaniu doustnym u szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) ani u myszy szczepu Swiss.³⁶

Badania różnic międzyosobniczych wskazują, że szczury szczepu Wistar (podszczep Hannover) użyte w badaniu rakotwórczości różnią się w sposób znaczący od szczurów szczepu Wistar (podszczep Wiga) użytych w badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym, w zakresie:

• Samoistnie zachodzących w nerkach zmian o charakterze nienowotworowym związanych z wiekiem³⁷
• Wzrostu stężenia prolaktyny w surowicy³⁸
• Zmian w nerkach w reakcji na rysperydon³⁹

Brak jest danych wskazujących na powodowanie zmian związanych z nerkami u psów długotrwale leczonych rysperydonem w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu.⁴⁰

Osteodystrofia

Podawanie rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu samcom i samicom szczurów przez 12 i 24 miesięcy, w dawce 40 mg/kg mc./2 tygodnie, spowodowało wystąpienie osteodystrofii.⁴¹

Dawka produktu powodująca osteodystrofię u szczurów, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała, była ośmiokrotnie większa od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi i wiązała się z dwukrotnie większym stężeniem rysperydonu w osoczu w porównaniu do maksymalnego stężenia w osoczu u ludzi, które jest przewidywane po podaniu maksymalnej zalecanej dawki produktu.⁴²

Nie zaobserwowano osteodystrofii u psów, u których przez 12 miesięcy stosowano rysperydon we wstrzyknięciach w dawce do 20 mg/kg mc./2 tygodnie. Podanie tej dawki wiązało się z osiągnięciem stężenia leku w osoczu, które było 14-krotnie większe od stężenia u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki produktu.⁴³

Wpływ na odstęp QT

Modele zwierzęce in vitro i in vivo wykazały, że duże dawki rysperydonu mogą powodować wydłużenie odstępu QT, co teoretycznie może zwiększać u pacjentów ryzyko częstoskurczu komorowego typu torsades de pointes.^{44 45}

Miejscowe działanie toksyczne

U szczurów i psów, po podaniu dużych dawek rysperydonu w postaci zawiesiny o przedłużonym uwalnianiu, obserwowano podrażnienie w miejscu wstrzyknięcia.⁴⁶ W trwającym 24 miesiące badaniu rakotwórczości u szczurów nie stwierdzono zwiększenia zapadalności na guzy w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego, ani w grupie otrzymującej lek, ani w grupie kontrolnej.⁴⁷